本發(fā)明專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種恩格列凈中間體雜質(zhì)：(S)?3?(2?(2?氯?5?碘芐基)苯氧基)四氫呋喃的制備方法。在本發(fā)明專利技術(shù)所述恩格列凈中間體雜質(zhì)式VII所示化合物的制備方法中，以對(duì)氟硝基苯為起始原料，經(jīng)S?3?羥基四氫呋喃取代，硝基還原，氨基保護(hù)，再經(jīng)2?氯?5?碘苯甲酸傅克酰基化，脫氨基保護(hù)，重氮化消除，再經(jīng)還原得到式VII所示化合物(S)?3?(2?(2?氯?5?碘芐基)苯氧基)四氫呋喃。本發(fā)明專利技術(shù)所述的制備方法選擇性高，原料廉價(jià)易得，避免了傳統(tǒng)合成路線選擇性差、分離難度大等困難，操作簡單。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法
本專利技術(shù)涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種恩格列凈中間體雜質(zhì)：(S)-3-(2-(2-氯-5-碘芐基)苯氧基)四氫呋喃的制備方法。
技術(shù)介紹
恩格列凈是由德國勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)和禮來公司(EliLillyCompany)聯(lián)合研發(fā)的一種選擇性2型鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑，于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，其主要通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低血漿葡萄糖水平，且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。恩格列凈安全性良好，可以減少糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)以及腎病進(jìn)展，是全球首個(gè)經(jīng)大型心血管結(jié)局研究(EMPA-REGOUTCOME)證實(shí)能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病藥物。其Empagliflozin/linagliptin的組合片劑，為首個(gè)SGLT-2抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑的復(fù)方降糖藥物。在制備恩格列凈過程中，(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氫呋喃是合成恩格列凈的關(guān)鍵中間體。根據(jù)專利文獻(xiàn)CN102574829A、CN102549005A中公開的恩格列凈中間體的合成路方法，其合成路線如下：以2-氯-5-碘苯甲酸為起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，與草酰氯反應(yīng)生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后與氟苯進(jìn)行傅克反應(yīng)生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物1，然后與(S)-3-羥基四氫呋喃進(jìn)行取代反應(yīng)生成化合物2，最后羰基還原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯芐基)苯氧基]四氫呋喃化合物3。該路線中傅克酰基化反應(yīng)很容易產(chǎn)生氟鄰位雜質(zhì)，其最終得到的氟鄰位取代的中間體雜質(zhì)，即：本專利技術(shù)式VII所示的化合物，對(duì)于恩格列凈的研究具有重要意義，但是正常反應(yīng)鄰位雜質(zhì)含量很低，分離提純相當(dāng)困難，因此想對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的研究，就需要設(shè)計(jì)一條更加合理的合成路線來制備該雜質(zhì)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了提高反應(yīng)的選擇性、降低常規(guī)合成路線的分離難度，本專利技術(shù)合理設(shè)計(jì)了一種制備恩格列凈中間體雜質(zhì)式VII所示化合物的方法。其中，式VII化合物結(jié)構(gòu)式如下：在本專利技術(shù)所述恩格列凈中間體雜質(zhì)式VII所示化合物的制備方法中，以對(duì)氟硝基苯為起始原料，經(jīng)S-3-羥基四氫呋喃取代，硝基還原，氨基保護(hù)，再經(jīng)2-氯-5-碘苯甲酸傅克酰基化，脫氨基保護(hù)，重氮化消除，再經(jīng)還原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘芐基)苯氧基)四氫呋喃。本專利技術(shù)所述的制備方法具體包括以下步驟：(1)以對(duì)氟硝基苯和S-3-羥基四氫呋喃為起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氫呋喃，反應(yīng)式如下：其中，S-3-羥基四氫呋喃與對(duì)硝基氟苯中氟的親核取代反應(yīng)在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行。(2)將式I所示化合物中的硝基進(jìn)行還原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氫呋喃，反應(yīng)式如下：(3)將式II所示化合物中的氨基進(jìn)行保護(hù)后與2-氯-5-碘苯甲酸進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)得到式IV所示的化合物，式III、式IV中PG為氨基的保護(hù)基團(tuán)，反應(yīng)式如下：(4)將式IV所示化合物進(jìn)行脫保護(hù)后，在亞硝酸鈉和鹽酸或濃硫酸作用下發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與次磷酸發(fā)生消除反應(yīng)后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮，反應(yīng)式如下：(5)將式VI所示化合物中的羰基進(jìn)行還原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘芐基)苯氧基)四氫呋喃，反應(yīng)式如下：更進(jìn)一步地，在所述步驟(1)中，將對(duì)氟硝基苯和S-3-羥基四氫呋喃分別加入到反應(yīng)溶劑中，待反應(yīng)體系冷卻至-25-25℃時(shí)加入強(qiáng)堿，并在室溫下攪拌反應(yīng)，通過HPLC或薄層層析檢測反應(yīng)是否完畢，反應(yīng)結(jié)束后加水淬滅，并攪拌至析出固體，過濾，用水洗滌，干燥得到式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氫呋喃。其中，所述反應(yīng)溶劑為DMF或四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)或DMSO或NMP。作為優(yōu)選，所述步驟(1)的反應(yīng)可在惰性氣體N2的保護(hù)下進(jìn)行，所述的強(qiáng)堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿為三乙胺、DIEA、DBU或DMAP，無機(jī)堿為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀、LDA或LiHDMS，分批次加入到反應(yīng)體系中。更進(jìn)一步地，所述步驟(2)中，將式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氫呋喃溶于反應(yīng)溶劑中，攪拌下加入催化劑六水合三氯化鐵和活性炭，將體系升至一定溫度后，滴加還原劑水合肼，滴加完畢后加熱攪拌回流反應(yīng)，通過HPLC或薄層層析檢測反應(yīng)是否完畢，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，分液，萃取，合并有機(jī)相，干燥，過濾，濃縮，得到式II所示的化合物(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氫呋喃。更進(jìn)一步地，所述氨基的保護(hù)基PG為乙酰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、對(duì)甲苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基或芐基中的一種。更進(jìn)一步地，所述步驟(3)中，PG為乙酰基，由式II所示化合物在堿性條件下，與乙酸酐反應(yīng)得到乙酰化保護(hù)的氨基化合物；2-氯-5-碘苯甲酸在DMF催化下與草酰氯發(fā)生氯代反應(yīng)后與所述的乙酰化保護(hù)的氨基化合物在催化劑三氯化鋁作用下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)。其中，2-氯-5-碘苯甲酸與草酰氯的反應(yīng)溫度控制在30℃以下，制備得到的2-氯-5-碘苯甲酰氯與化合物III進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)溫度為50℃～65℃。更進(jìn)一步地，所述步驟(4)中，當(dāng)所述PG為乙酰基時(shí)，式IV所示化合物在鹽酸和甲醇回流條件下脫保護(hù)，得到式V所示的化合物；更進(jìn)一步，所述步驟(4)中，將式V所示的化合物加入反應(yīng)溶劑中，冷卻體系溫度至20℃以下，滴加濃硫酸和次磷酸，再控溫后滴加亞硝酸鈉的水溶液，攪拌反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。更進(jìn)一步地，所述步驟(5)具體為：將式VI所示化合物和還原劑三乙基硅烷溶于反應(yīng)溶劑中，室溫?cái)嚢柘路峙渭尤氪呋瘎┤然X，通過HPLC或薄層層析檢測反應(yīng)是否完畢，反應(yīng)結(jié)束后，冰水淬滅，過濾，二氯甲烷萃取，干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到式VII所示化合物：(S)-3-(2-(2-氯-5-碘芐基)苯氧基)四氫呋喃。本專利技術(shù)同現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)及效果：由于本專利技術(shù)所述式VII所示化合物對(duì)恩格列凈的研究具有重要意義，但是在常規(guī)合成路線中，式VII所示化合物產(chǎn)率極低，且不易分離純化。因此，本專利技術(shù)合理設(shè)計(jì)了一種制備恩格列凈中間體雜質(zhì)式VII所示化合物的方法。該方法以對(duì)硝基氟苯和S-3-羥基四氫呋喃為起始原料，在合成路線的第一步就將四氫呋喃基氧基引入到硝基的對(duì)位，對(duì)后續(xù)的傅克酰基化反應(yīng)起到了定位作用，繼而使得2-氯-5-碘苯甲酰基能夠高選擇性引入到四氫呋喃基氧基的鄰位。該方法選擇性高，原料廉價(jià)易得，避免了傳統(tǒng)合成路線選擇性差、分離難度大等困難，操作簡單。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以下實(shí)施例是對(duì)本專利技術(shù)的解釋而本專利技術(shù)并不局限于以下實(shí)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述恩格列凈中間體雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：/n
【技術(shù)特征摘要】
1.一種恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述恩格列凈中間體雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
所述恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：
(a)以對(duì)氟硝基苯和S-3-羥基四氫呋喃為起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氫呋喃：
(b)將式I所示化合物中的硝基進(jìn)行還原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氫呋喃；
(c)將式II所示化合物中的氨基進(jìn)行保護(hù)后與2-氯-5-碘苯甲酸進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)得到式IV所示的化合物，式IV中PG為氨基的保護(hù)基團(tuán)；
(d)將式IV所示化合物進(jìn)行脫保護(hù)后，在亞硝酸鈉和鹽酸或濃硫酸作用下發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與次磷酸發(fā)生消除反應(yīng)后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；
(e)將式VI所示化合物中的羰基進(jìn)行還原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘芐基)苯氧基)四氫呋喃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)具體為：將對(duì)氟硝基苯和S-3-羥基四氫呋喃分別加入到有機(jī)溶劑中，待反應(yīng)體系冷卻至-25-25℃時(shí)加入強(qiáng)堿，并在室溫下攪拌至反應(yīng)結(jié)束，所述有機(jī)溶劑為DMF、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、DMSO或NMP中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種恩格列凈中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述步...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：田東奎，何磊，李國偉，
申請(專利權(quán))人：天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12
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