一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)技術方案

本發(fā)明專利技術屬藥物制劑領域，涉及一種含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，該遞藥系統(tǒng)包括琥珀酰明膠、其他高分子材料及藥物。該遞藥系統(tǒng)由含有肽段的其他高分子材料作為載體，用現(xiàn)有技術包載藥物形成膠束、納米粒、脂質(zhì)體、納米膠等遞藥體系，在該體系中加入琥珀酰明膠，形成含琥珀酰明膠的遞藥體系。該遞藥體系穩(wěn)定，能延長藥物在血液循環(huán)中的滯留時間，增加藥物在治療部位的濃度。在用于疾病病變部位病理性存在高濃度酶時，注射和或局部通過本遞藥系統(tǒng)遞送藥物，顯示藥物在病變部位快速釋放達到較現(xiàn)有技術更好的治療效果。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)
本專利技術屬藥物制劑領域，涉及一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，具體涉及一種同時含琥珀酸明膠、含有肽段的天然和或合成高分子材料、藥物的遞藥系統(tǒng)。以及該遞藥系統(tǒng)用于制備治療腫瘤、關節(jié)炎、肺纖維化等疾病的藥物制劑中的用途。
技術介紹
現(xiàn)有技術公開了化學藥物干預是一種多種疾病重要的治療手段，但實踐顯示，多數(shù)化學治療藥物具有較大的毒副作用，選擇性較低，治療過程中會對正常組織器官產(chǎn)生毒性，因此嚴重影響腫瘤等疾病的治療效果；如能將藥物特異性的遞送至疾病病變部位，將有效降低藥物的毒副作用，提高治療效果。有研究根據(jù)疾病病變部位微環(huán)境與正常組織差異或通過外加觸發(fā)因素，設計在疾病病變部位觸發(fā)釋放的智能遞藥系統(tǒng)將達到上述目標。研究公開了觸發(fā)釋藥的觸發(fā)因素包括pH、溫度、氧化還原電位、酶、光、磁和超聲波，這些觸發(fā)因素中一些是體內(nèi)疾病狀態(tài)自然發(fā)生的，如不同細胞中pH值、溫度、酶的差異，另一些觸發(fā)因素是外部因素，如光、磁和超聲。有關聚合物納米載體轉(zhuǎn)運活性物質(zhì)，如小分子藥物，肽或基因受到越來越多的關注，納米載體可以提高活性物質(zhì)溶解性、生物利用度和延長血漿半衰期，在根據(jù)疾病特點量身定制觸發(fā)釋藥方面也受到越來越多的關注。本領域研究人員廣泛重視有關利用特定疾病組織的特異性生化指標設計觸發(fā)釋藥遞藥系統(tǒng)；其中，由于酶促反應具有特異性高、速度快的特點，酶觸發(fā)釋藥具有較大優(yōu)勢，研究也最為全面深入，有研究利用酶的大分子熒光底物進行了腫瘤相關基質(zhì)金屬蛋白酶-7的體內(nèi)檢測和成像研究，疾病病變部位與正常組織酶表達的種類、表達量與正常組織的差異，如腫瘤細胞內(nèi)外酶表達的差異均可作為觸發(fā)因素。利用細胞內(nèi)的組織蛋白酶降解細胞溶酶體內(nèi)蛋白構(gòu)建觸發(fā)釋藥納米載體已有大量研究，酶反應主要是通過酯酶或蛋白酶斷裂酯鍵或肽序列，如Gly-Phe-Leu-Gly可以被腫瘤細胞中過度表達的溶酶體組織蛋白酶B降解，以甲基丙稀酸羥基丙基酯為載體材料通過Gly-Phe-Leu-Gly連接阿霉素等藥物有較多研究。一般認為胞外表達的蛋白酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶，是惡性腫瘤組織特異性標志物，負責細胞外基質(zhì)和基底膜的水解，也參與血管生成等腫瘤發(fā)展的相關過程。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶是一類能降解細胞外基質(zhì)的高度保守蛋白水解酶，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的復雜過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶起著重要的作用；研究表明若干腫瘤組織中高表達一種或幾種基質(zhì)金屬蛋白酶，高表達基質(zhì)金屬蛋白酶的腫瘤惡性度高，對治療的敏感性差，預后差，如若干基質(zhì)金屬蛋白酶在口腔癌中高表達，但基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9高活性的病人治療后非病生存期較短。高表達基質(zhì)金屬蛋白酶-2的乳腺癌患者有較短的生存期，而乳腺癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9與腫瘤的分級有關，復發(fā)患者在臨床確診之前的1～8個月就有基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性的逐漸增加。非常有意義的是實驗和臨床研究均表明對化療或放療不敏感的腫瘤往往同時高表達基質(zhì)金屬蛋白酶與P-糖蛋白，因此基質(zhì)金屬蛋白酶是高侵襲性腫瘤和多藥耐藥腫瘤病變部位非常特異的因素。又如，肺惡性腫瘤基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達更為普遍，非小細胞肺癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9過度表達是腫瘤分期和預后不良的重要危險因素。吸入給藥是將藥物直接輸送肺部，它已成為肺部局部疾病最有效的治療方式，肺部局部用藥較為廣泛。資料公開了肺是藥物進入身體的門戶，藥物通過氣道表面進入血流以及其它器官，抗癌藥物吸入給藥在過去幾十年中受到越來越多關注，吸入阿霉素轉(zhuǎn)移性肺腫瘤患者的1期臨床研究結(jié)果顯示，即使對肺功能異常患者，該藥也是安全的，并且有相當好的耐受性。對于關節(jié)炎、肺纖維化等疾病，基質(zhì)金屬蛋白酶在疾病發(fā)展過程中也扮演重要角色。目前酶觸發(fā)釋藥系統(tǒng)采用的主要方式是通過引入特定的酶底物序列至載體材料中，或通過底物序列連接藥物與載體材料；序列為GPLGV，PVGLIG，GPLGVRG，GPLGIAGQ的肽段已被用于構(gòu)建基質(zhì)金屬蛋白酶觸發(fā)釋藥的遞藥系統(tǒng)。酶觸發(fā)釋放的凝膠遞藥體系研究有較多報道，利用含有基質(zhì)金屬蛋白-2敏感肽CTAGLIGQRGDS序列及脂肪酸的兩親性肽自組裝的順鉑基質(zhì)金屬蛋白酶-2觸發(fā)釋藥凝膠，其釋放速度依賴于酶濃度；高侵襲性和血管生成型的多形性成膠質(zhì)細胞瘤模型中基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9過度表達，據(jù)此利用基質(zhì)金屬蛋白酶底物肽段連接聚乙二醇二丙烯酯構(gòu)建載順鉑的凝膠，有基質(zhì)金屬蛋白酶時順鉑釋放速度加快，細胞毒作用顯著加強。除觸發(fā)釋藥外，基質(zhì)金屬蛋白酶還被用來改變無機材料尺寸，四氧化三鐵磁納米粒被基質(zhì)金屬蛋白酶可降解材料構(gòu)成的凝膠包裹，達到腫瘤部位釋放聚集的目的；金納米粒被明膠包裹，明膠在腫瘤部位的基質(zhì)金屬蛋白酶-2環(huán)境中降解，粒徑變小提高滲透性。siRNA也可以通過構(gòu)建基質(zhì)金屬蛋白酶觸發(fā)釋藥系統(tǒng)遞送。酶敏感肽段將藥物與載體材料相連或載體材料親水與疏水段之間用肽段連接的方法非常適用于凝膠遞藥系統(tǒng)，當酶降解連接肽后凝膠體系被破環(huán)，所載藥物快速釋放，對于自組裝膠束體系，由于酶敏感肽段在膠束內(nèi)部，載體材料親水段會對酶形成空間位阻，降低酶觸發(fā)釋藥的能力。目前大量靶向基團修飾的主動靶向遞藥系統(tǒng)如用RGD肽等修飾材料構(gòu)建的膠束等中的肽可能會使遞藥系統(tǒng)與體循環(huán)中血細胞、血漿蛋白等作用加強，加速膠束血漿消除速率；而被動靶向遞藥系統(tǒng)如脂質(zhì)體等主要蓄積在肝臟中，如疾病病變部位不是肝臟則效果有限；酶觸發(fā)釋藥遞藥系統(tǒng)也存在同樣問題。琥珀酰明膠(SG)是明膠的氨基被琥珀酰化得到，在中性溶液中帶負電荷，商品化產(chǎn)品佳樂施(Gelofusine)，作為代血漿在臨床廣泛使用，4％的琥珀酰明膠溶液人體靜脈輸注用量可達數(shù)升，琥珀酰明膠可以被體內(nèi)蛋白酶降解，尤其對基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9敏感，琥珀酰明膠為親水性高分子材料，親水性較明膠強，對難溶性藥物增溶作用較差?；诂F(xiàn)有技術的現(xiàn)狀，本申請的專利技術人擬提供一種含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，具體涉及一種同時含琥珀酸明膠、含有肽段的天然和或合成高分子材料、藥物的遞藥系統(tǒng)。以及該遞藥系統(tǒng)用于制備治療腫瘤、關節(jié)炎、肺纖維化等疾病的藥物制劑中的用途。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的在于基于現(xiàn)有技術的現(xiàn)狀，提供一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，具體涉及一種同時含琥珀酸明膠、含有肽段的天然和或合成高分子材料、藥物的遞藥系統(tǒng)。以及該遞藥系統(tǒng)用于制備治療腫瘤、關節(jié)炎、肺纖維化等疾病的藥物制劑中的用途。本專利技術的載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于遞藥體系中至少含有琥珀酰明膠和藥物。本專利技術利用肽之間作用力較大，在水溶液中肽之間的相互作用力遠大于聚乙二醇等親水鏈段之間作用力的特點，用含肽段的天然和或合成的高分子材料和藥物構(gòu)建初始遞藥系統(tǒng)，能增強遞藥系統(tǒng)的載藥率和穩(wěn)定性。為避免載體系統(tǒng)中肽與體循環(huán)中血細胞、血漿蛋白等作用加強，加速膠束血漿消除速率情況的出現(xiàn)，本專利技術用同樣具有肽段的帶負電的材料琥珀酰明膠，在初始遞藥系統(tǒng)外層形成一層帶負電的保護層，延長血漿半衰期，所示琥珀酰明膠被酶降解后遞藥系統(tǒng)膠束穩(wěn)定性變差，釋放藥物，而在不含肽的材料構(gòu)建的遞藥系統(tǒng)中加入琥珀酰明膠無上述效果或效果較差。本專利技術的遞藥系統(tǒng)較現(xiàn)有遞藥系統(tǒng)能延長藥物在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時間，增加藥物在疾病病變部位的蓄積，對高表達酶的疾病較現(xiàn)有藥物制劑有更好的治療效果。本專利技術還直接采用將本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
1.一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于該遞藥體系中至少含有琥珀酰明膠和藥物。

【技術特征摘要】
1.一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于該遞藥體系中至少含有琥珀酰明膠和藥物。2.一種載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于，遞藥系統(tǒng)體系中至少同時含如下物質(zhì)：1)琥珀酰明膠2)除琥珀酰明膠外的含有肽段的高分子材料；3)藥物。3.根據(jù)權利要求2所述的載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于，含有肽段的高分子材料為兩親性高分子材料。4.根據(jù)權利要求2所述的載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于，遞藥系統(tǒng)體系中藥物為抗腫瘤藥物。5.根據(jù)權利要求3所述的載藥的含琥珀酰明膠的遞藥系統(tǒng)，其特征在于，含有肽段的兩親性高分子選自下列材料中的一種和或幾種：肽修飾的泊洛沙姆、肽修飾的聚乙二醇-聚乳酸、肽修飾的聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯，肽修飾的聚乙二醇-聚乙交酯，肽修飾的聚乙二醇-維生素E琥珀酸酯、肽修飾的聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、肽修飾的聚(甲基)丙稀酸樹脂、肽修飾的聚氧乙烯烷基醚、肽修飾的聚氧乙烯蓖麻油衍生物、肽修飾的聚山梨酯、肽修飾的硬脂酸聚氧乙烯酯、肽修飾的聚氧乙烯-膽固醇、肽修飾的天然磷脂、肽修飾的合成磷脂、人血白...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：沙先誼，王曉飛，方曉玲，
申請(專利權)人：復旦大學，
類型：發(fā)明
國別省市：上海,31