一種2,2-二甲基-1,3-二氧戊環類衍生物、其制備方法和用途技術

本發明專利技術涉及式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，含有該化合物的藥物組合物，及其在制備預防和/或治療與病毒感染有關的疾病或病癥的藥物中的用途。

A 2,2-dimethyl-1,3-dioxane derivative, its preparation method and Application

The present invention relates to compounds shown in formula I, racemates or optical isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts, solvents, hydrates thereof, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of diseases or diseases related to viral infection.

【技術實現步驟摘要】
一種2，2-二甲基-1，3-二氧戊環類衍生物、其制備方法和用途
本專利技術屬于醫藥化工領域，具體涉及一種2，2-二甲基-1，3-二氧戊環類衍生物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其在制備預防和/或治療多種病毒引起的病毒性疾病藥物中的用途。
技術介紹
RNA病毒缺乏DNA錯誤修正能力，具有較高變異性，在環境和進化壓力作用下通常會很快產生變異，因此是新發突發病毒性疾病的主要病原。小RNA病毒和冠狀病毒屬于單正鏈RNA病毒。小RNA病毒家族主要包括腸道病毒屬〔柯薩基病毒(Coxsackievirus，CV)、脊髓灰質炎病毒(Poliovirus，PV)、腸道病毒71型(Enterovirus71，EV71)等〕、人類鼻病毒屬(Humanrhinovirus，HRV)和甲型肝炎病毒屬(HepatitisAvirus，HAV)等。小RNA病毒可導致手足口病、人類病毒性心肌炎、普通感冒等多種影響人類生命健康的疾病。冠狀病毒家族主要包括嚴重急性呼吸綜合征(severeacuterespiratotysyndromes，SARS)病毒、中東呼吸綜合征(MiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus，MERS)病毒，CoV-229E病毒和CoV-OC43病毒等。冠狀病毒通常導致呼吸道和腸道疾病、神經系統癥狀和心肌炎。2003年，嚴重的上呼吸道疾病(SARS-CoV)暴發，全世界約8000人感染，死亡率高達10％。2014年，MERS-CoV在全世界多個國家暴發，死亡率比SARS-CoV更高，約達40％。這些疾病的感染嚴重影響了人們的健康以及經濟的發展。而降低這種新發突發性疾病危害最佳的選擇，是發展廣譜性的抗病毒藥物。在病毒復制過程中，小RNA病毒首先編碼一個大的多聚前體蛋白，之后該多聚蛋白水解產生結構和功能蛋白，水解過程主要由3C蛋白酶完成。冠狀病毒則首先編碼2個多聚蛋白(ppla和pplab)，之后該多聚蛋白同樣水解產生結構和功能蛋白，水解過程主要由3CL蛋白酶完成。大部分單正鏈RNA病毒前體蛋白只有在3C或3CL蛋白酶水解后形成結構和功能蛋白，才能進行后續的復制、封裝，因此3C和3CL蛋白酶是單正鏈RNA病毒前體多聚蛋白水解的核心蛋白酶，在單正鏈RNA病毒復制過程中起著至關重要的作用。研究表明，人體中沒有發現與其相似的蛋白酶，抑制其催化功能可有效抑制病毒前體蛋白的切割，阻斷病毒復制，是單正鏈RNA類病毒藥物治療研究的重要靶點。盡管單正鏈RNA病毒基因具有多樣性，但3C和3CL蛋白酶底物結合位點高度保守且具有相似的催化機制，是單正鏈RNA病毒中高度相似的蛋白酶。因此以3C和3CL蛋白酶為靶點的廣譜抗單正鏈RNA病毒抑制劑研究獲得了廣泛的關注。本專利技術的目的在于合成新型3C和/或3CL蛋白酶抑制劑，以用于制備預防和/或治療多種病毒引起的病毒性疾病的廣譜抗病毒藥物。
技術實現思路
本專利技術的目的是尋找并開發3C和/或3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性，阻斷病毒的復制，從而預防和/或治療多種病毒感染引起的疾病。本專利技術人經過研究發現，具有下面通式I的化合物具有抑制3C和/或3CL蛋白酶的活性，能夠阻斷病毒的復制。因此，3C和/或3CL蛋白酶抑制劑可以用于預防和/或治療多種感染引起的疾病。本專利技術的第一方面涉及式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，n為0、1或2R1芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環、雙環或三環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環或雙環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R3、R4各自獨立為氫，1-2個碳的烷基，或R3、R4均為亞甲基且以C-C鍵相連構成環；在本專利技術的一個優選的實施方式中，本專利技術所述的式I化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其可以為式Ia所示化合物，其中，R1芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環、雙環或三環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環或雙環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R3、R4各自獨立為氫，1-2個碳的烷基，或R3、R4均為亞甲基且以C-C鍵相連構成環；在本專利技術的另一個優選的實施方式中，本專利技術所述的式I化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其可以為式Ib所示化合物，其中，R1芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環、雙環或三環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環或雙環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R3、R-各自獨立為氫，1-2個碳的烷基，或R3、R-均為亞甲基且以C-C鍵相連構成環；在本專利技術的另一個優選的實施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它們的消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R1為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-6個原子構成，環的數目為雙環或三環，雜環包括1-2個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；在本專利技術的另一個優選的實施方式中，式I、式Ia、或式Ib所示化合物，或者它們的消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，

【技術特征摘要】
1.式I所示化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，n為0、1或2R1芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環、雙環或三環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環或雙環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R3、R4各自獨立為氫，1-2個碳的烷基，或R3、R4均為亞甲基且以C-C鍵相連構成環。2.權利要求1的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其為式Ia或式Ib所示化合物，其中，R1芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環、雙環或三環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被選自下面的一個或多個相同或不同的R5取代，R5各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-7個原子構成，環的數目為單環或雙環，雜環包括1-6個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代烷基、氰基烷基、羥基烷基、鹵代烷氧基；R3、R4各自獨立為氫，1-2個碳的烷基，或R3、R4均為亞甲基且以C-C鍵相連構成環。3.權利要求1的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中R1為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-6個原子構成，環的數目為雙環或三環，雜環包括1-2個選自下面的雜原子：O，S，N；其中所述的芳香碳環或雜環未被取代。4.權利要求1的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中R2為芳香碳環或雜環，其中每個環由5-6個原子構成，環的數目為單環，雜環包括1-2個N原子，其中所述的芳香碳環或雜環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代烷氧基。5.權利要求1的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中R2為苯環或六元芳香雜環，六元芳香雜環包括1-2個N原子，其中所述的苯環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代烷氧基，其中所述的六元芳香雜環未被取代。6.權利要求1的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中R2為苯環或六元芳香雜環，其中所述的苯環未被取代，或被任選下面的一個或多個相同或不同的R6取代，R6各自獨立地選自以下基團：氫、氟、氯、溴、羥基、C1-4烷基、硝基、羧基、氰基、烷氧基、苯基、鹵代C1-4烷基、氰基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代烷氧基，其中所述的六元芳香雜環未被取代。7.權利要求1-6任一項的化合物、其消旋體或旋光異構體、其藥學可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自：(4R，5R)-5-(4-(3-甲基芐基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物1)(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物2)(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物3)(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(萘-2-基)-4-甲酰胺(化合物4)(4R，5R)-5-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物5)(4R，5R)-5-(4-(3-甲基芐基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物6)(4R，5R)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物7)(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物8)(4R，5R)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(苯并噻唑-2-基)-4-甲酰胺(化合物9)(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-(4-苯氧基苯基)-4-甲酰胺(化合物10)(4R，5R)-5-(4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-N-([1，1′-聯苯]-4-基)-4-甲酰胺(...

【專利技術屬性】
技術研發人員：不公告發明人，
申請(專利權)人：國科維思北京藥物研究有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11