一種4-甲磺酰基苯乙酮及α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法技術

本發明專利技術公開了一種4?甲磺酰基苯乙酮及α?溴?4?甲磺酰基苯乙酮的制備方法，4?甲磺酰基苯乙酮的制備：在無機堿、催化劑和烯酯基季銨鹽的共同存在下使4?碘代苯乙酮和甲磺酸鹽在溶劑中反應，生成4?甲磺酰基苯乙酮；α?溴?4?甲磺酰基苯乙酮的制備：使前述制備的4?甲磺酰基苯乙酮與溴在溶劑中、在溫度30?40℃下反應，即得；本發明專利技術的制備方法能夠得到更為理想的產物收率，且三廢較少，適于工業化大規模生產。

A preparation method of 4-methylsulfonyl acetophenone and alpha-bromo-4-methylsulfonyl Acetophenone

The invention discloses a preparation method of 4 methylsulfonyl acetophenone and alpha bromo 4 methylsulfonyl acetophenone, and the preparation of 4 methylsulfonyl acetophenone: 4 iodoacetophenone and methyl sulfonate react in solvent in the presence of inorganic base, catalyst and alkyl quaternary ammonium salt to form 4 methylsulfonyl acetophenone; and the preparation of a bromo 4 methylsulfonyl acetophenone: The 4 methylsulfonyl acetophenone prepared above reacts with bromine in a solvent at 30 40 (?) C, and the preparation method of the invention can obtain a better yield of the product with less waste and is suitable for large-scale industrial production.

【技術實現步驟摘要】
一種4-甲磺酰基苯乙酮及α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法
本專利技術屬于藥物合成領域，尤其涉及一種羅非昔布或艾瑞昔布的中間體，具體涉及一種4-甲磺酰基苯乙酮及α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法。
技術介紹
α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮是新一代消炎藥——2型環氧酶抑制劑羅非昔布的重要中間體，也是艾瑞昔布——非甾體消炎鎮痛藥(NSAIDs)的重要中間體，其結構式如下：目前，針對4-甲磺酰基苯乙酮和/或α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的合成路線大致存在如下兩種方式，第一種氧化路線(如合成化學第3期，Vol.12,2004，290-292，張士英等：α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的合成)：然而上述路線中，1)起始原料為苯甲硫醚或者4-氰基苯甲硫醚，而這種硫醚類物質一般具有惡臭味，且職業危害和環境污染比較大；2)傅克反應用到大量的三氯化鋁，會產生大量的酸性廢水，不利于環境保護；3)氧化工藝(【O】，主要使用硫酸或者雙氧水)為安監局重點監管的高危行業，為規模化生產帶來了一定的阻礙；第二種甲磺酰化路線：例如在文獻‘有機化學雜志，2005，vol.70,#7,p.2696-2700’，公開了第一步反應的條件為在氧化亞銅、L-脯氨酸鈉存在下，在二甲基亞砜中與甲磺酸鈉反應制備4-甲磺酰基苯乙酮，收率僅有80％；又如文獻‘有機化學通訊，2002，vol.4,#25,p.4423-4425’，其中公開了同樣的路線，反應條件為在三氟甲磺酸亞銅苯聯合體和N,N'-二甲基乙二胺存在下，在二甲基亞砜中與甲磺酸鈉反應制備4-甲磺酰基苯乙酮，收率也只有80％左右；同時上述兩個文獻的反應均是在高沸點極性溶劑二甲基亞砜中反應，其易分解，且與水易混溶，難以回收利用，浪費資源且提升了后期污水處理的難度。又如化學通訊(ChemicalCommunications),2012,vol.48，#60，p.7513-7515，其中公開了第一步反應的條件為在氧化亞銅和叔丁醇鉀存在下，在有氧環境和乙酰丙酮中與二甲基亞砜反應制備4-甲磺酰基苯乙酮，收率僅為52％左右，不利于規模化的生產；
技術實現思路
本專利技術所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種改進的4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，其能夠得到更為理想的產物收率，且三廢較少，適于工業化大規模生產。本專利技術同時還提供了一種α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法。為解決以上技術問題，本專利技術采取的一種技術方案如下：一種4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，采用4-碘代苯乙酮和甲磺酸鹽為原料，所述制備方法包括：在無機堿、催化劑和烯酯基季銨鹽的共同存在下使所述4-碘代苯乙酮和所述甲磺酸鹽在溶劑中反應，生成4-甲磺酰基苯乙酮；其中，所述烯酯基季銨鹽的結構如下式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R為氫，或者，R為未被取代的或被選自C1-6的烷基、氟、氯、溴中的一個或多個取代基所取代的C6-10的芳基，或者R為未被取代的或被氟、氯、溴中的一個或多個取代基取代的C1-20的烴基；X為氟、氯或溴。根據本專利技術的一些優選方面，式(Ⅰ)中，R為氫，或者，R為未被取代的或被選自氟、氯、溴中的一個或多個取代基所取代的苯基、C1-20的直鏈烷基、C1-20的支鏈烷基。根據本專利技術的進一步優選方面，式(Ⅰ)中，R為氫、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、庚基、2-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,2,3-三甲基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。更進一步地優選地，式(Ⅰ)中，控制R中的碳數在10以下。根據本專利技術的一些具體且優選的方面，所述烯酯基季銨鹽為選自如下結構所示化合物中的一種或多種的組合：本專利技術中，所述的烯酯基季銨鹽可以通過商購獲得或者通過本領域的常規方法制備而得。根據本專利技術的一些優選方面，控制所述反應在溫度80-130℃下進行。更優選地，控制所述反應在溫度90-120℃下進行。進一步優選地，控制所述反應在溫度100-120℃下進行。根據本專利技術的一些優選方面，使所述反應在保護氣體中進行。根據本專利技術的一個具體方面，所述保護氣體可以為氮氣、氬氣等。根據本專利技術的一些優選方面，所述4-碘代苯乙酮與所述甲磺酸鹽的投料摩爾比為1︰1.1-2.5。更優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述甲磺酸鹽的投料摩爾比為1︰1.1-2.3。進一步優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述甲磺酸鹽的投料摩爾比為1︰1.3-2.1。根據本專利技術的一些優選方面，所述4-碘代苯乙酮與所述烯酯基季銨鹽的投料摩爾比為1︰0.05-0.3。更優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述烯酯基季銨鹽的投料摩爾比為1︰0.08-0.25。進一步優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述烯酯基季銨鹽的投料摩爾比為1︰0.08-0.2。根據本專利技術的一些優選方面，所述4-碘代苯乙酮與所述無機堿的投料摩爾比為1︰1.1-4。更優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述無機堿的投料摩爾比為1︰1.1-3。進一步優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述無機堿的投料摩爾比為1︰1.3-2.5。根據本專利技術的一些優選方面，所述4-碘代苯乙酮與所述催化劑的投料摩爾比為1︰0.05-0.4。更優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述催化劑的投料摩爾比為1︰0.05-0.3。進一步優選地，所述4-碘代苯乙酮與所述催化劑的投料摩爾比為1︰0.08-0.2。根據本專利技術的一些具體且優選的方面，所述無機堿為選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫和氫氧化銨中的一種或多種的組合。根據本專利技術的一些具體且優選的方面，所述催化劑為碘化亞銅和/或氧化亞銅。根據本專利技術的一些具體且優選的方面，所述甲磺酸鹽為甲磺酸鈉和/或甲磺酸鉀。根據本專利技術的一些具體且優選的方面，所述溶劑為選自甲苯、乙基苯、丙基苯、丁基苯、二甲苯、氯苯和硝基苯中的一種或多種的組合。本專利技術中，使反應在上述苯類溶劑中即可實現較好的收率，避免現有技術中需要采用的高沸點極性溶劑(例如DMSO、DMF等)，這種溶劑易分解，且與水混溶，難以回收利用，不利于環境保護以及工業化的生產。本專利技術提供的又一技術方案：一種α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：(1)按照權利要求1-8中任一項權利要求所述的制備方法制備4-甲磺酰基苯乙酮；(2)使步驟(1)制備的所述4-甲磺酰基苯乙酮與溴在溶劑中、在溫度30-40℃下反應，生成α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮。根據本專利技術的一些優選方面，步驟(2)中，控制所述反應在溫度34-36℃下進行。根據本專利技術的一些優選方面，步驟(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮與所述溴的投料摩爾比為1︰0.95-1.3。更優選地，步驟(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮與所述溴的投料摩爾比為1︰0.95-1.1。進一步優選地，步驟(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮與所述溴的投料摩爾比為1︰1.0-1.05。根據本專利技術的一些優選方面，步驟(2)中，所述溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷(即氯仿)和二氯乙烷中的一種或多種的組合。根據本專利技術的一些具體方面，步驟(2)的具體實施方式為：將步驟(1)制備本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種4?甲磺酰基苯乙酮的制備方法，采用4?碘代苯乙酮和甲磺酸鹽為原料，其特征在于，所述制備方法包括：在無機堿、催化劑和烯酯基季銨鹽的共同存在下使所述4?碘代苯乙酮和所述甲磺酸鹽在溶劑中反應，生成4?甲磺酰基苯乙酮；其中，所述烯酯基季銨鹽的結構如下式(Ⅰ)所示：

【技術特征摘要】
1.一種4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，采用4-碘代苯乙酮和甲磺酸鹽為原料，其特征在于，所述制備方法包括：在無機堿、催化劑和烯酯基季銨鹽的共同存在下使所述4-碘代苯乙酮和所述甲磺酸鹽在溶劑中反應，生成4-甲磺酰基苯乙酮；其中，所述烯酯基季銨鹽的結構如下式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R為氫，或者，R為未被取代的或被選自C1-6的烷基、氟、氯、溴中的一個或多個取代基所取代的C6-10的芳基，或者R為未被取代的或被氟、氯、溴中的一個或多個取代基取代的C1-20的烴基；X為氟、氯或溴。2.根據權利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，其特征在于，式(Ⅰ)中，R為氫，或者，R為未被取代的或被選自氟、氯、溴中的一個或多個取代基所取代的苯基、C1-20的直鏈烷基、C1-20的支鏈烷基。3.根據權利要求2所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，其特征在于，式(Ⅰ)中，R為氫、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、庚基、2-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,2,3-三甲基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。4.根據權利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，其特征在于，所述烯酯基季銨鹽為選自如下結構所示化合物中的一種或多種的組合：5.根據權利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制備方法，其特征在于，控制所述...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊盟，徐肖潔，景亞婷，
申請(專利權)人：江蘇美迪克化學品有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇,32