一種3-甲基-3-丁烯-2-醇查爾酮類化合物及其合成與應用制造技術

本發(fā)明專利技術公開了一種含3?甲基?3?丁烯?2?醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體，消旋體結構如式(I)所示，旋光異構體結構分別如式(Ⅱ)(Ⅲ)所示。研究結果表明，該含3?甲基?3?丁烯?2?醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體具有較好的抗炎活性，能抑制多種炎癥因子的分泌。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種3-甲基-3-丁烯-2-醇查爾酮類化合物及其合成與應用
本專利技術屬于藥物化學領域，具體涉及一種含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體的制備方法和應用。
技術介紹
炎癥是機體對致病因素及其損害作用產(chǎn)生的一種反應，通常可依病程經(jīng)過分為兩大類：急性炎癥(acuteinflammation)和慢性炎癥(chronicinflammation)。大量研究表明炎癥與腫瘤、冠心病、動脈粥樣硬化和糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，因此，炎癥已成為人類多種疾病的一個標志性特征。在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中，與其密切相關的炎癥因子主要包括腫瘤壞死因子-α(TumorNecrosisFactor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和白介素-1β等(interleukin-1β，IL-1β)。這些炎癥因子不僅可以激活放大炎癥反應，還可以誘導細胞的凋亡，在炎癥反應過程中起著至關重要重要的作用。目前，隨著炎癥信號傳導途徑研究的不斷深入，TNF-α和IL-6已經(jīng)成為急慢性炎癥有效的治療靶點，在炎癥性疾病治療過程中扮演著重要角色。查爾酮類化合物是廣泛存在于自然界中的一種黃酮類化合物，具有抗癌、抗炎、抗寄生蟲、抗病毒等生物活性。如黃腐酚(Xanthohumol，XAN))是啤酒花中特有的一種異戊烯類查爾酮化合物，研究表明黃腐酚也可有效抑制脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)誘導的炎癥因子TNF-α和IL-6，從而具有較好的抗炎活性。
技術實現(xiàn)思路
本專利技術提供了一種含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體的合成與應用，該3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物具有較好的抗炎活性。一種含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物，結構如式(I)所示：本專利技術以天然產(chǎn)物sanjuanolide結構為基礎，設計合成了其消旋體與對映異構體。體外抗炎活性測試結果表明，本專利技術設計合成的查爾酮類化合物具有較高的抗炎活性。作為優(yōu)選，該查爾酮類化合物具有旋光性，結構分別如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：本專利技術還提供了一種所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物的合成方法，包括以下步驟：(1)在NaH的作用下，2,4-二羥基苯乙酮與氯甲基甲醚發(fā)生取代反應，然后再用NaBH4還原得到化合物7；(2)在咪唑的作用下，化合物7與叔丁基二甲基氯硅烷發(fā)生取代反應，得到化合物8；(3)在正丁基鋰的作用下，化合物8發(fā)生脫羰基反應，得到化合物5；(4)化合物5與wittig試劑發(fā)生wittig反應，得到化合物9；(5)化合物9依次與硼烷二甲硫醚絡合物和雙氧水發(fā)生反應，得到化合物10；(6)化合物10在氧化劑的作用下發(fā)生氧化反應，得到化合物4；(7)化合物4與格氏試劑發(fā)生取代反應，反應結束后經(jīng)過后處理得到化合物11；(8)化合物11在氧化劑的作用下得到化合物3；(9)化合物3在手性催化劑和還原劑的作用下，發(fā)生手性還原反應，得到化合物R-12；(10)在堿性條件下，化合物R-12與醋酸酐發(fā)生酰化反應，得到化合物R-13；(11)化合物R-13在TBAF的作用下，發(fā)生脫保護反應，然后再進行氧化反應得到化合物R-2；(12)化合物R-2在苯甲醛和堿的作用下，發(fā)生羥醛縮合反應，得到化合物R-14；(13)在堿性條件下，化合物R-14與醋酸酐發(fā)生酰化反應，得到化合物R-15；(14)在酸性條件下，化合物R-15在甲醇中脫去保護基，得到化合物R-1；反應路線如下：本專利技術還提供了一種所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體的應用，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體用于制備抗炎藥物。結果表明，對于該查爾酮類化合物，其外消旋體和R型異構體都具有較好的抗炎活性，而S型異構體基本上不具有抗炎活性。作為優(yōu)選，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物及其旋光異構體通過抑制TNF-α和IL-6的分泌來治療炎癥以及與炎癥相關的疾病。作為優(yōu)選，所述與炎癥相關的疾病包括膿毒血癥、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及相關綜合征、骨關節(jié)炎、消化道炎癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、血管炎性綜合征、痛風性關節(jié)炎、神經(jīng)炎癥、風濕性關節(jié)炎、化學性疼痛、炎性疼痛、肉芽腫、肉芽腫性血管炎、動脈炎、皮膚炎癥、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纖維化、肝炎、肺炎、胰腺炎、過敏性炎癥、全身炎癥反應綜合癥、敗血癥、感染性休克。本專利技術還提供了一種藥物制劑，包括有效成分和藥用輔料，所述的有效成分包括所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物作為優(yōu)選，所述的藥物制劑為注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、軟膏劑、控釋劑、緩釋劑或納米制劑的任一種。同現(xiàn)有技術相比，本專利技術的有益效果體現(xiàn)在：本研究設計合成了含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物，是該類化合物的首次全合成。體外抗炎活性測試結果表明，本專利技術的化合物對促炎因子TNF-α和IL-6具有較好的抑制能力，其中消旋體IC50值分別達到1.101M和1.625M，而R構型IC50值分別達到1.060M和1.233M，可為進一步設計合成活性更高、選擇性更強的新型抗炎藥物提供參考。附圖說明圖1為測試例1得到的各種化合物對脂多糖LPS誘導的TNF-α和IL-6的分泌的抑制數(shù)據(jù)。具體實施方式下面結合具體實施例對本專利技術做進一步的描述。儀器和試劑：核磁共振氫譜采用BrukerAVANCEIII500核磁共振儀測定(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；質(zhì)譜采用Agilent1100四級桿液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀測定。薄層色譜用硅膠GF254購于阿拉丁試劑公司(aladdin，上海晶純生化科技股份有限公司)；柱色譜用硅膠FCP(200～300目)購于國藥集團化學試劑有限公司；其他所用試劑和溶劑均為國產(chǎn)分析純，根據(jù)需要經(jīng)無水干燥處理后使用。(±)-Sanjuanolide,R-Sanjuanolide,S-Sanjuanolide的合成反應路線如下：化合物7的合成將2.00g(13.14mmol)2,4-二羥基苯乙酮溶于25mL無水中，于0℃攪拌條件下緩慢加入1.26g(52.58mmol)氫化鈉，反應30min后加入MOMCl3.14mL(78.88mmol),反應體系室溫下攪拌過夜。反應結束后，向體系中加入過量冰水，旋蒸除去四氫呋喃溶劑，隨后加乙酸乙酯溶解，萃取，飽和氯化鈉溶液水洗，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去溶劑得1.52g粗品。將1.52g粗品溶于乙醇20mL，于0℃加入708.06mg(18.98mmol)硼氫化鈉，室溫攪拌3h反應完全，加水淬滅，旋去乙醇，隨后加入乙酸乙酯溶解，萃取，飽和氯化鈉溶液水洗，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去有機溶劑，粗品經(jīng)柱層析純化得1.48g產(chǎn)物，收率76％。化合物8的合成將1.50g(6.18mmol)化合物7溶于無水二氯甲烷20mL，加入2.33g(15.48mmol)咪唑，再加入1.26g(18.57mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，室溫攪拌，TLC監(jiān)測，6h反應完全。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液淬滅，隨后加入二氯甲烷，萃取，無水硫酸鎂干燥，旋蒸除去有機溶劑，粗本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
1.一種含3?甲基?3?丁烯?2?醇結構的查爾酮類化合物，其特征在于，結構如式(I)所示：

【技術特征摘要】
1.一種含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物，其特征在于，結構如式(I)所示：2.一種含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物，其特征在于，結構分別如式(Ⅱ)所示：3.一種如權利要求1～2任一項所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇結構的查爾酮類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在NaH的作用下，2,4-二羥基苯乙酮與氯甲基甲醚發(fā)生取代反應，然后再用NaBH4還原得到化合物7；(2)在咪唑的作用下，化合物7與叔丁基二甲基氯硅烷發(fā)生取代反應，得到化合物8；(3)在正丁基鋰的作用下，化合物8發(fā)生脫羰基反應，得到化合物5；(4)化合物5與wittig試劑發(fā)生wittig反應，得到化合物9；(5)化合物9依次與硼烷二甲硫醚絡合物和雙氧水發(fā)生反應，得到化合物10；(6)化合物10在氧化劑的作用下發(fā)生氧化反應，得到化合物4；(7)化合物4與格氏試劑發(fā)生取代反應，反應結束后經(jīng)過后處理得到化合物11；(8)化合物11在氧化劑的作用下得到化合物3；(9)化合物3在手性催化劑和還原劑的作用下，發(fā)生手性還原反應，得到化合物R-12；(10)在堿性條件下，化合物R-12與醋酸酐發(fā)生酰化反應，得到化合物R-13；(11)化合物R-13在TBAF的作用下，發(fā)生脫保護反應，然后再進行氧化反應得到化合物R-2；(12)化合物R-2在苯甲醛和堿的作用下，發(fā)生羥醛縮合反應，得到化合物R-14；(13)在堿性條件下，化合物R-14...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：劉志國，張婷婷，趙云潔，趙承光，鄒鵬，張亞利，梁廣，
申請(專利權)人：溫州醫(yī)科大學，
類型：發(fā)明
國別省市：浙江,33