一種依維莫司中間體的制備純化方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種依維莫司中間體的純化方法，具體為：(1)雷帕霉素與2?(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，得含有式I所示的依維莫司中間體反應(yīng)液；(2)取依維莫司中間體反應(yīng)液，過(guò)濾，柱層析，即得；其中，柱層析所用洗脫劑依次為小極性有機(jī)溶劑與小極性有機(jī)溶劑和乙酸乙酯的混合溶劑，所述小極性溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或甲叔醚。經(jīng)步驟(2)所述方法進(jìn)行洗脫后，再以乙酸乙酯和小極性有機(jī)溶劑的混合物為洗脫劑，分離得未反應(yīng)的雷帕霉素。本發(fā)明專利技術(shù)方法解決了依維莫司中間體反應(yīng)液后處理繁瑣，和柱層析需石油醚的問(wèn)題。

Preparation and purification of an imimoll intermediate

The invention discloses a purification method for the imimus intermediates, which is specific: (1) reactivity of rapamycin with 2 polycarbonate (tert butyl two phenyl silicone) oxoethyl three fluoromethsulfonate, which contains the enimolus intermediate reaction liquid as shown by the type I; (2) extraction of the imimolus intermediate reaction liquid, filtration, column chromatography, that is, the column layer. The eluant used as a mixture of small polar organic solvents and small polar organic solvents and ethyl acetate, the small polar solvents are n-hexane, n-heptane, cyclohexane or tertiary ether. After being eluted by steps (2), the mixture of ethyl acetate and small polar organic solvent was used as eluent to separate the unreactive rapamycin. The method solves the problem of complex treatment of intermediates of eimimus and petroleum ether for column chromatography.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種依維莫司中間體的制備純化方法
本專利技術(shù)涉及一種依維莫司中間體的制備純化的方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
技術(shù)介紹
依維莫司又名依維菌素。依維莫司臨床上主要用來(lái)預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機(jī)制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。依維莫司也正在進(jìn)行對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用。作為研究藥物，依維莫司的安全性和有效性還沒(méi)有在腫瘤領(lǐng)域完全建立起來(lái)，現(xiàn)在正處于嚴(yán)格控制和監(jiān)測(cè)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)階段。依維莫司2010年被批準(zhǔn)的商品名Certican。用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。Certican在2003年在歐洲首次獲得批準(zhǔn)，2010年在超過(guò)60個(gè)國(guó)家有售。目前，依維莫司的制備通常是由雷帕霉素制備得到式Ⅰ所示的中間體，再由式Ⅰ所示的中間體合成得到依維莫司。由于中間體的純度將會(huì)直接影響終產(chǎn)品的得率及其純化，因此，高純度中間體的制備純化非常重要。專利201010017955.X公開(kāi)了一種依維莫司中間體的制備純化方法，該方法將雷帕霉素、二異丙基乙胺和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在甲苯中于50-60℃反應(yīng)，經(jīng)柱層析分離得到中間體，收率較低，僅為32％。另外，該專利中間體后處理繁瑣，在實(shí)際生產(chǎn)中操作不便，且柱層析分離過(guò)程中需要用到的石油醚，石油醚成分復(fù)雜，尚無(wú)限度規(guī)定及相關(guān)檢測(cè)方法，因此對(duì)原料藥的生產(chǎn)中殘留溶劑的控制和檢測(cè)有著諸多不便。現(xiàn)有技術(shù)中，某些制備依維莫司中間體的方法[劉明霞與季紅海,依維莫司的合成改進(jìn).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016(02):第140～157頁(yè).]，收率雖然較高，但需要采用三氟甲磺酸酐，不僅昂貴，而且為強(qiáng)腐蝕性的易燃化合物，操作危險(xiǎn)性高，對(duì)設(shè)備要求高。因此，亟需一種依維莫司中間體的反應(yīng)液處理及純化方法，解決中間體反應(yīng)液后處理繁瑣，并同時(shí)規(guī)避柱層析需石油醚的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決上述問(wèn)題，本專利技術(shù)提供了一種依維莫司中間體的制備、純化的方法。本專利技術(shù)提供了式I所示依維莫司中間體的制備純化方法，它包括以下步驟：(1)雷帕霉素與2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，得含有式I所示的依維莫司中間體反應(yīng)液；(2)取依維莫司中間體反應(yīng)液，過(guò)濾，柱層析，即得；其中，柱層析所用洗脫劑依次為小極性有機(jī)溶劑與小極性有機(jī)溶劑和乙酸乙酯的混合溶劑，所述小極性溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或甲基叔丁基醚。進(jìn)一步地，它還包括步驟(3)：經(jīng)步驟(2)所述方法進(jìn)行洗脫后，再以乙酸乙酯和小極性有機(jī)溶劑的混合物為洗脫劑，分離得未反應(yīng)的雷帕霉素；其中，所述小極性溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或甲基叔丁基醚。進(jìn)一步地，步驟(1)中，所述依維莫司中間體反應(yīng)液的制備方法為：依次將雷帕霉素、2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶加入甲苯中反應(yīng)，得依維莫司中間體反應(yīng)液。進(jìn)一步地，所述雷帕霉素與2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯的重量比為1：0.47～10；和/或，所述雷帕霉素與2,6-二甲基吡啶的重量比為1：0.11～2.34；和/或，所述雷帕霉素與甲苯的重量體積比為1：1～100g/mL。進(jìn)一步地，所述反應(yīng)的溫度為60℃～70℃；和/或，所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5～24h；優(yōu)選為3～8h。進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述混合溶劑中的小極性有機(jī)溶劑與乙酸乙酯的體積比為1:0～10。優(yōu)選地，所述混合溶劑為正己烷：乙酸乙酯＝4:1、正庚烷：乙酸乙酯＝4:1、甲基叔丁基醚：乙酸乙酯＝15:1或環(huán)己烷：乙酸乙酯＝4:1。進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述洗脫劑小極性有機(jī)溶劑與依維莫司中間體反應(yīng)液的體積比為50～100:1；和/或，所述洗脫劑混合溶劑與依維莫司中間體反應(yīng)液的體積比為100～400：1。進(jìn)一步地，步驟(3)中，所述洗脫劑乙酸乙酯和小極性有機(jī)溶劑的混合物與依維莫司中間體反應(yīng)液的體積比為50～100:1。進(jìn)一步地，步驟(3)中，所述混合物中乙酸乙酯與小極性有機(jī)溶劑的體積比為1:0～1:1。本專利技術(shù)的有益效果：本專利技術(shù)提供了一種有效制備依維莫司中間體并對(duì)其進(jìn)行純化的方法，本專利技術(shù)以2,6-二甲基吡啶為堿，雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯為反應(yīng)物，將經(jīng)反應(yīng)制得的反應(yīng)液進(jìn)行柱層析，洗脫劑依次為小極性有機(jī)溶劑、小極性有機(jī)溶劑和乙酸乙酯的混合溶劑、乙酸乙酯或乙酸乙酯和小極性有機(jī)溶劑的混合物，最終分離出依維莫司中間體和未反應(yīng)的雷帕霉素，操作簡(jiǎn)單，克服現(xiàn)有方法操作復(fù)雜、安全性差的問(wèn)題。顯然，根據(jù)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本專利技術(shù)上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本專利技術(shù)的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本專利技術(shù)上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本專利技術(shù)上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本專利技術(shù)的范圍。具體實(shí)施方式本專利技術(shù)具體實(shí)施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。實(shí)施例1在100ml的單頸燒瓶中，分別加入5.00g的雷帕霉素和14.18g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入40ml甲苯溶劑，室溫?cái)嚢瑁芤簽槿榘咨珣覞嵋骸Ｈ缓蠹尤?.53g的2,6-二甲基吡啶，升溫?cái)嚢瑁刂茰囟仍?0℃-70℃之間，反應(yīng)6小時(shí)。冷至室溫后反應(yīng)液呈淡黃色懸濁溶液。過(guò)濾去除反應(yīng)液中的固體殘?jiān)玫S色澄清甲苯溶液。濕法上樣柱層析，分三個(gè)梯度洗脫：先以正己烷為洗脫劑，直至洗脫劑TLC無(wú)甲苯吸收點(diǎn)，此梯度所用洗脫劑正己烷與原料雷帕霉素的體積重量比為100～250mL/g；再以正己烷和乙酸乙酯(體積比控制在4:1～2:1范圍內(nèi))混合液C1為洗脫劑，收集TLC只含依維莫司中間體1的洗脫液，得中間體組分，洗脫至無(wú)TLC洗脫液不含依維莫司中間體1為止，進(jìn)入下一梯度；此梯度所用洗脫劑混合液C1與原料雷帕霉素的體積重量比為250～550mL/g；最后改用乙酸乙酯和正己烷(體積比控制在1:1～10:1范圍內(nèi))混合液C2(50～100L/kg雷帕霉素)為洗脫劑回收未反應(yīng)的雷帕霉素原料組分，收集TLC含雷帕霉素的洗脫液，洗脫至TLC洗脫液無(wú)雷帕霉素停止洗脫，此梯度所用洗脫劑C2與原料雷帕霉素的體積重量比為50～100mL/g；具體洗脫條件見(jiàn)表1。表1實(shí)施例1洗脫條件洗脫劑雷帕霉素為1g時(shí)，洗脫體積正己烷100～250mL正己烷：乙酸乙酯＝4:1～2:1250～550mL正己烷：乙酸乙酯＝1:1～1:1050～100mL表1中的洗脫條件，是按照洗脫劑從上到下，依次進(jìn)行洗脫，例如，雷帕霉素為1g時(shí)，先用100～250mL正己烷作為洗脫劑，洗脫出甲苯；再以正己烷：乙酸乙酯體積比控制在4:1～2:1范圍內(nèi)的洗脫劑，收集250～550mL的洗脫液。依次類推。其它洗脫條件與之類似，不再一一解釋。中間體組分經(jīng)減壓濃縮后得泡沫狀白色固體2.51g(產(chǎn)率:50％)，純度：93％，ESI-MSm/z(％):1218.67(100％)[M+Na﹢]﹢。原料組分經(jīng)減壓濃縮后得白色固體狀的雷帕霉素0.80g(回收率:16％)。實(shí)施例2在100ml的單頸燒瓶中，分別加入5.00g的本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式I所示依維莫司中間體的制備純化方法，其特征在于：它包括以下步驟：

【技術(shù)特征摘要】
1.式I所示依維莫司中間體的制備純化方法，其特征在于：它包括以下步驟：(1)雷帕霉素與2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯反應(yīng)，得含有式I所示的依維莫司中間體反應(yīng)液；(2)取依維莫司中間體反應(yīng)液，過(guò)濾，柱層析，即得；其中，柱層析所用洗脫劑依次為小極性有機(jī)溶劑與小極性有機(jī)溶劑和乙酸乙酯的混合溶劑，所述小極性溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或甲基叔丁基醚。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備純化方法，其特征在于：它還包括步驟(3)：經(jīng)步驟(2)所述方法進(jìn)行洗脫后，再以乙酸乙酯和小極性有機(jī)溶劑的混合物為洗脫劑，分離得未反應(yīng)的雷帕霉素；其中，所述小極性溶劑為正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或甲基叔丁基醚。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備純化方法，其特征在于：步驟(1)中，所述依維莫司中間體反應(yīng)液的制備方法為：依次將雷帕霉素、2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯和2,6-二甲基吡啶加入甲苯中反應(yīng)，得依維莫司中間體反應(yīng)液。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備純化方法，其特征在于：所述雷帕霉素與2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯的重量比為1：0.47～10；和/或，所述雷帕霉素與2,6-二甲基吡啶的重量比為1：0.11～2....

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：匡通滔，譚杰陽(yáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：四川,51