【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)系有關(guān)新的11β-苯基-甾烷的制備方法以及按權(quán)利要求生產(chǎn)的含有這類化合物的醫(yī)藥制劑。 11β-苯基-甾族化合物是已知化合物，例如11β-芳基-17α-丙烯基-及乙炔基-4，9(10)-雌烷二烯已在歐洲專利申請8240025.1(公開號0057115)及美國書4，886，085有所報(bào)道。11β-苯基-(3-羥丙基)4，9(10)雌二烯見歐洲專利申請84，101721.3(公開號0116974)，11β-苯基-17α-(3-羥丙-1-烯基(enyl)-4，9(10)-雌烷二烯見歐洲專利申請84730147.0(公開號0147361)及17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-或者17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-性腺素見歐洲專利申請84730062.1〔公開號0129499〕。這些化合物對促孕素受體具有極強(qiáng)的親合力，它們本身并無促孕活性。它們是對孕甾酮進(jìn)行競爭的抗體(抗促孕劑)，它們適用于誘導(dǎo)流產(chǎn)，因?yàn)樗鼈兡軓氖荏w中排擠出為了保持妊娠所需要的孕甾酮，因此它們對在性交后受孕能力的控制這方面是寶貴的，富有意義的，它們也可對內(nèi)分泌不正常，閉經(jīng)后使月經(jīng)恢復(fù)正常，以及催生方面使用。 在歐洲專利申請84101721.3及84730147.0列舉的化合物中既有抗促孕性能，還有抗礦質(zhì)類皮質(zhì)激素的作用。 另一方面前面談到的11β-芳基-17α-丙炔基-及-乙炔基-4，9(10)-雌二烯還表現(xiàn)出有抗糖類皮質(zhì)激素的作用，因此也可作為醫(yī)藥用以治療由類皮質(zhì)激素感應(yīng)引起的紊亂(青光眼)，以及對由于長期服用糖類皮質(zhì)激素而出現(xiàn)的副作用進(jìn)行控制(克...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
制備具有下列一般化學(xué)式Ｉ的化合物的方法＊＊＊此方法包括用已知方法將下列一般化學(xué)式Ⅱ的化合物＊＊＊在脫水劑的作用下（也有釋放被保護(hù)的基團(tuán)的作用）分離出水來，同時(shí)形成４，（５）雙健，此時(shí)Ｋ↓［１］中的羥基被氧化，需要時(shí)將由此得到 的具有一般化學(xué)式Ｉ的化合物（其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各為一氫原子）用鏈霉菌屬微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ－ｔｏｙｏｃａｅｎｓｉｓ）（ＤＳＭ４００３０）和／或鏈霉菌屬微生物（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ－Ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）（ＮＲＲＬ－２３６４）和／或黑孢菌屬微生物（Ｎｉｇｒｏｓｐｏｒａ－Ｓｐｈａｅｒｉｃａ）（ＣＢＳ９８４６９）和／或＊孢菌屬（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ－Ｃｒａｓｓａ）（ＡＴＣＣ９２７８）進(jìn)行微生羥基化反應(yīng)。由此得到具有一般化學(xué)式Ｉ的羥基化化合物（其中取代基Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］至少有一個(gè)代表羥基，其他取代基為氫）可在需要時(shí)在有羥基的位置上進(jìn)行差向異構(gòu)化，由此羥基被醚化、酯化或被鹵素或烷基取代。需要時(shí)可將Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中的羥基酯化或醚化形成Ｘ為氧原子的式Ｉ產(chǎn)...
【技術(shù)特征摘要】
DE 1985-2-7 P35 04 421;DE 1985-7-29 P35 27 517生產(chǎn)的含有這類化合物的醫(yī)藥制劑。 11β-苯基-甾族化合物是已知化合物，例如11β-芳基-17α-丙烯基-及乙炔基-4，9(10)-雌烷二烯已在歐洲專利申請8240025.1(公開號0057115)及美國書4，886，085有所報(bào)道。11β-苯基-(3-羥丙基)4，9(10)雌二烯見歐洲專利申請84，101721.3(公開號0116974)，11β-苯基-17α-(3-羥丙-1-烯基(enyl)-4，9(10)-雌烷二烯見歐洲專利申請84730147.0(公開號0147361)及17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-或者17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-性腺素見歐洲專利申請84730062.1〔公開號0129499〕。這些化合物對促孕素受體具有極強(qiáng)的親合力，它們本身并無促孕活性。它們是對孕甾酮進(jìn)行競爭的抗體(抗促孕劑)，它們適用于誘導(dǎo)流產(chǎn)，因?yàn)樗鼈兡軓氖荏w中排擠出為了保持妊娠所需要的孕甾酮，因此它們對在性交后受孕能力的控制這方面是寶貴的，富有意義的，它們也可對內(nèi)分泌不正常，閉經(jīng)后使月經(jīng)恢復(fù)正常，以及催生方面使用。 在歐洲專利申請84101721.3及84730147.0列舉的化合物中既有抗促孕性能，還有抗礦質(zhì)類皮質(zhì)激素的作用。 另一方面前面談到的11β-芳基-17α-丙炔基-及-乙炔基-4，9(10)-雌二烯還表現(xiàn)出有抗糖類皮質(zhì)激素的作用，因此也可作為醫(yī)藥用以治療由類皮質(zhì)激素感應(yīng)引起的紊亂(青光眼)，以及對由于長期服用糖類皮質(zhì)激素而出現(xiàn)的副作用進(jìn)行控制(克興綜合癥Cushing's syndrome)，因此它也可能控制由于糖類皮質(zhì)激素分泌過多而適成的紊亂，主要如肥胖癥，動(dòng)脈硬化，骨質(zhì)疏松癥，糖尿病以及失眠癥等。 但時(shí)至今日我們尚未能成功的將這些化合物的抗促孕(避孕)素和糖類皮質(zhì)激素這兩種效用分離(參看G.Teutsch著Adrenal Steroid Antagonism，Walter de Gruyter出版社，柏林-紐約，1984，43頁)。 現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，具有一般化學(xué)式Ⅰ的新化合物突出意外的，不僅表現(xiàn)出很好抗促孕及抗糖類皮質(zhì)激素的作用，而且還表現(xiàn)出兩種效應(yīng)的分異作用。 為了說明抗促孕作用我們檢定了流產(chǎn)作用。 試驗(yàn)時(shí)我們用體重約為200克的雌老鼠。在配種后我們用陰道涂片證明存在精液，從而說明已開始懷孕，檢定精液的日期作為妊娠的第一天(＝dl p.c.)。 在胚泡營巢后從妊娠的第5天至第7天開始用試驗(yàn)物質(zhì)和/或溶劑處理動(dòng)物。于第9天將動(dòng)物殺死，并對子宮的植入物及吸收部位作檢定，對所有子宮都照了像，如果植入物消失了，我們就認(rèn)為已經(jīng)流產(chǎn)。 將試驗(yàn)物質(zhì)溶于苯甲酸芐基酯和蓖麻油的混合液中(比例1∶9)，每一劑量的賦形容積為0.2ml，使用皮下給藥(S.C.)。 本發(fā)明制造的化合物所具有的優(yōu)越性可用本發(fā)明制造的化合物，如11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α(1-丙炔基)-4，9-雌烷二烯-3-酮(A)，17β-羥基-17α-(3-羥基-1(Z)-丙烯基)-11β-(4-丙炔基-苯基)-4，9-雌烷二烯-3-酮(B)及11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1(Z)-丙烯基)-4，9-雌二烯-3-酮(C)在生物性質(zhì)方面和以下各種專利所制造的化合物進(jìn)行對比歐洲專利EP82400025.1介紹的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙炔-1-基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮RU38486(D)，在歐洲專利EP84101721.3介紹的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮(E)，在歐洲專利EP84730147.0介紹的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙-1(Z)烯基)-4，9(10)-雌烷二烯-3-酮(F)以及在歐洲專利EP84730062.1介紹的11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-性腺二烯-3-酮(G)還有11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-性腺二烯-3-酮(H)。 表1 對妊娠大鼠做的流產(chǎn)試驗(yàn) 表1續(xù) 表1續(xù) 從表1可以看出，只有按照本發(fā)明制造的化合物在劑量為0.3(A)或者0.1mg(B，C)時(shí)對才有充分的流產(chǎn)效果，也就是說，和現(xiàn)代工業(yè)水平所能制造的化合物相比，其效率高達(dá)3至30倍。 為了說明本發(fā)明的物質(zhì)對抗糖類激素的效應(yīng)，我們檢定了這些物質(zhì)對酪氨酸-氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的影響。檢定的基礎(chǔ)是測定肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移在RHC(Rat Hepatoma Cells鼠肝細(xì)胞瘤)細(xì)胞培養(yǎng)基中的活性、酶在第一步酪氨酸代謝時(shí)起催化作用，而且不但在肝細(xì)胞內(nèi)還在瘤細(xì)胞內(nèi)都能被糖類激素所誘導(dǎo)。對不純的(粗糙的)萃取液很容易測定其活性。(Granner及Tomkins，(1970)Meth.Enzymol.15，633頁)。酶可將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)變?yōu)?-氧代戊二酸，同時(shí)生成谷氨酸及丙酮酸對-羥苯基酯，在堿性溶液內(nèi)由丙酮酸對-羥苯基酯可生成更穩(wěn)定的對羥基苯甲醛，在331nm可測定其吸收光譜在RHC-細(xì)胞的TAT-活性是和使用的劑量有關(guān)的由皮質(zhì)醇或地塞米松引起的誘導(dǎo)(最大活性在10-6M皮質(zhì)醇)(地塞米松的最大活性在10-7M)，活性可激發(fā)到基礎(chǔ)值4-6倍之上，同有用類皮質(zhì)激素和抗糖類皮質(zhì)激素處理，可導(dǎo)致TAT-活性的減退。 按照本發(fā)明制造的化合物A在這一試驗(yàn)中可達(dá)30%，按照本發(fā)明制造的化合物B及C的活性少于RU38，486(D)活性的1%，這種物質(zhì)(D)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的(國際內(nèi)分泌學(xué)在1984年7月1-7日在加拿大魁北克召開的第七屆會(huì)議;Excerpta Medica，阿姆斯特丹，-牛津-普林斯頓)。 化合物A比(D)的抗促孕的效力大10倍，化合物B及C比(D)的抗促孕效力大30倍，因此可以看出抗糖類皮質(zhì)激素及抗促孕的性質(zhì)有明顯的離解作用。 作為本發(fā)明的另一例子還可舉出11β-〔4-(反-羥基-亞氨甲基)-苯基〕-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮-反-肟(J)，這種化合物表現(xiàn)出一種可與(D)相比的抗糖類皮質(zhì)激素的效用，但在抗促孕試驗(yàn)中它的效力至少要小10倍。 在促孕受體結(jié)合試驗(yàn)中研究了本發(fā)明的化合物對促孕受體的親和性，這里測定了促效藥被拮抗藥排出的情況。 我們使用了從兔子宮勻漿得到的細(xì)胞質(zhì)液，它含有受體分子-是一種蛋白質(zhì)。它以很大的親合力及較少的容量和孕甾酮結(jié)合，如果受體在未加標(biāo)記的被檢物質(zhì)存在下加3H-孕甾酮，這樣它就和受檢化合物的濃度及結(jié)合的親合力有關(guān)，可以看出在怎樣的程度上3H-孕甾酮已被排出，在將和受體結(jié)合的和未結(jié)合的孕甾酮分離后我們就可檢定出結(jié)合的百分計(jì)，可將這一數(shù)值對檢體克分子濃度的對數(shù)作圖。我們得到特征性的和劑量有關(guān)的排出曲線并且現(xiàn)在有可能測定出檢體的濃度，需要多大的濃度才能從受體中將參考物質(zhì)全部排出、竟?fàn)幰驍?shù)K是結(jié)合強(qiáng)度的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，K值闡明檢體的濃度和參考物質(zhì)(孕甾酮)的比例，這兩種化合物表明從孕甾酮-受體復(fù)合物中具有相同的(一樣大的)將3H-孕甾酮排出的能力，K值低，表明結(jié)合力強(qiáng)(高度親合力)。 表2 促孕-受體-結(jié)合試驗(yàn) 化合物 兔子宮K(促孕素) A 1.0 B 1.6 C 0.7 D 2.9 I 1.5 K 2.1 L 2.6 M 0.9 表2表明，作為例子舉出的按照本發(fā)明制造的化合物A，B，C11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮(I)，17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-11β-(4-丙酰基-苯基)-4，9-雌二烯-3-酮(K)，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-9α，10α-亞甲基-17α-(1-丙炔基)-4-雌烯-3-酮(L)及3-〔11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羥基-3-氧代-4，9-雌二烯-17α-基〕丙酸內(nèi)酯(M)在促孕受體-結(jié)合試驗(yàn)中比被視為標(biāo)準(zhǔn)的化合物(D)的效力大到4倍之多。 含有本發(fā)明的具有一般化學(xué)式Ⅰ的化合物可用為醫(yī)藥制劑。 按照本發(fā)明制造的具有一般化學(xué)式Ⅰ的有醫(yī)藥效用的化合物遵照蓋侖派醫(yī)學(xué)的已知方法，可制成醫(yī)藥制劑，用為腸內(nèi)，經(jīng)皮的及腸胃外的藥品。 本發(fā)明的化合物對人的使用劑量每日約為1至1000mg。 在一般化學(xué)式Ⅰ含有的R1中的烷基，可達(dá)8個(gè)碳原子，優(yōu)先使用4個(gè)碳原子的烷基。如果烷基是飽和的，則其取代基最好是使直接和苯環(huán)相結(jié)合的，也就是說，這些取代基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或者是它們的羥亞氨衍生物。如果烷基是不飽和的，它們就是α，β-不飽和基，這時(shí)最好在鏈的第1及2碳原子之間有一個(gè)雙鍵。 在一般化學(xué)式Ⅰ的R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12或R8上含有的烷基，酰基，及烷氧基應(yīng)含有1至4個(gè)或1至10個(gè)碳原子，最好是甲基，乙基，丙基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，甲氧基及乙氧基。 使用烯基時(shí)，最好是E或Z的構(gòu)型的丙烯基。也就是說，如果R4代表-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6，則K最好是零。 如果R9，R10，R11及R12是鹵素，最好使用氯。 如果取代基為R9，R10，R11及R12，最好用單取代基，也就是說，這些取代基中的三個(gè)(取代基)是氫原子。 具有一般化學(xué)式Ⅰ的新的13-烷基-11β-苯基甾烷應(yīng)按照本專利權(quán)利36的方法制備。 從具有一般化學(xué)式Ⅱ的化合物開始為了脫水和在4(5)位上形成一個(gè)雙鍵，同時(shí)分去存在的保護(hù)基團(tuán)應(yīng)使用酸或酸性離子交換劑處理，可采用已知方法進(jìn)行酸處理，我們將化學(xué)式Ⅱ的化合物(最少含有兩個(gè)保護(hù)基)，溶于可與水混合的溶劑中，如甲醇，乙醇，丙酮的水溶液，在溶液中加入可起到催化作用的數(shù)量的無機(jī)酸，或磺酸，如鹽酸，硫酸，磷酸，過氯酸或?qū)?甲苯磺酸或用一種有機(jī)酸，如醋酸，反應(yīng)的時(shí)間，應(yīng)到水已脫去，保護(hù)基業(yè)已分離出去為止。反應(yīng)在0至100℃的溫度之間進(jìn)行，也可用酸性離子交換劑處理。可采用分析法掌握反應(yīng)過程，例如取樣作薄層色譜分析。 在一般化學(xué)式Ⅱ中的K，K1，R′3及R′4包括的保護(hù)基是在酸性環(huán)境內(nèi)易于分出的基團(tuán)，例如乙二醇酮縮醇-，乙二硫醇酮縮醇-，2，2-二甲基三亞甲基二醇酮縮醇-，羥亞氨基-，甲氧亞氨基-，四氫吡喃基-，甲氧甲基-及乙氧甲基等。 如果使用的一般化學(xué)式Ⅱ的化合物，在其K1含有一個(gè)受到保護(hù)的羥基，隨后就可采用在氧化烯丙基化羥基時(shí)所用的一般氧化劑，如鉻酸，吡啶，重鉻酸吡啶鹽，氯鉻酸吡啶鹽，二氧化錳，沉淀在次乙酰塑料上的碳酸銀，氧化后生成氧代化合物。如反應(yīng)時(shí)使用二氧化錳，其溫度最好在-20℃及+40℃之間。 將一般化學(xué)式Ⅱ的甾族基體6，7，15及16位上引入羥基，R9，R10，R11及R12的每一位置上為一個(gè)氫原子，要借助于微生物。 如果我們在發(fā)酵時(shí)使用的微生物Nigrospora spaerica類型(黑孢菌屬)，(CBS98469)則可在6α-羥基化。若用Neurospora crassa(ATCC9278)(脈孢菌屬)可在7α-位上、若用S+reptomyces platensis(鏈霉菌屬)(NRRL2364)可在15β-位上、若用Streptomyces toyocaensis(DSM40030)可在16α-位上羥基化。 發(fā)酵所需操作條件可使用一般甾族用微生物進(jìn)行微生物羥基化的方法。一般首先作小試驗(yàn)，微生物酶要用分析手段，特別是薄層分析法進(jìn)行考察。找出最好的發(fā)酵條件，例如選擇最有效的培養(yǎng)基，最適當(dāng)?shù)谋幻缸饔梦锶軇┗驊腋幻缸饔梦锏臐舛龋に嚄l件，如溫度，通氣，pH-值，最適宜的發(fā)芽時(shí)間，在微生物的菌種中投入被酶作用物及其反應(yīng)的最佳時(shí)間。 最適當(dāng)?shù)淖龇ㄊ牵瑢γ恳还囵B(yǎng)液使用被酶作用物的濃度約為100至5000mg，pH-值應(yīng)調(diào)到5至7.5范圍內(nèi)，培養(yǎng)溫度在20至40℃范圍內(nèi)，最好是在25至35℃之間。對于通氣，每公升培養(yǎng)液最好每分鐘通入0.5至5公升空氣，被酶作用物的轉(zhuǎn)化最好利用薄層色譜分析加以掌握，發(fā)酵需要約30至130小時(shí)。 這種仲醇構(gòu)型的轉(zhuǎn)化，可用已知方法，最好用偶氮二碳酸酯/三苯基膦進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)(見Synthesis 1981，1，Chem.Commun.1981，840)。 若在甾族基體的C-6，C-7，C-15或C-16位上代入鹵素取代基，可按照文獻(xiàn)上記載的已知方法利用相應(yīng)的羥基通過親核取代，并通過變型。最好用三苯基膦和一鹵素源，如CCl4或CBr4(見化學(xué)工業(yè)-Chem.Ind.1966.900頁，Can.J.Chem.1982，210，J.C.S.Perkin I.1982，681頁，合成一Synthesis 1983，139頁)或若是氟取代則用三氟化(二乙胺基)硫(美國專利3，914，265;有機(jī)化學(xué)雜志-J.Org.Chem.1983，393頁)操作。 如果希望在C-6-，C-7，C-15-或C-16代一個(gè)烷基取代基，我們同樣要使用相應(yīng)的羥基化的離析物，羥基被轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)活潑基以后，如甲磺酰化物，甲苯磺酰化物，碘鹽，溴鹽，但是主要使用甲苯磺化物，可使羥基通過轉(zhuǎn)換被置換，如用二烷基銅酸鋰或用具有化學(xué)式R2Cu(CN)Li2的有機(jī)銅酸鹽。(美國化學(xué)會(huì)志-J.Am.chem.Soc.103，7672頁1981)。 如此得到的具有一般化學(xué)式Ⅰ的化合物，其X代表一個(gè)氧原子，在要求的情況下在叔胺存在下和羥氨鹽酸鹽反應(yīng)，反應(yīng)溫度在-20至+40℃之間，可生成肟類(化學(xué)式Ⅰ中X代表羥亞氨基N～OH，這時(shí)羥基可能是順式的，也可能是反式的)，適當(dāng)?shù)氖鍓A，例如，是三甲基胺，三乙基胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，1，5-重氮二環(huán)〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)及1，5-重氮二環(huán)〔5，4，0〕十-烯-5(DBU)，這里最好使用吡啶。 如果希望將具有一般化學(xué)式Ⅰ的化合物進(jìn)行酯化(式Ⅰ中的R3，R4，R9，R10，R11，R12位含有羥基)，可采取已知的酰基化法，例如在吡啶內(nèi)和酸酐反應(yīng)，反應(yīng)在室溫進(jìn)行。 制備具有一般化學(xué)式Ⅱ的初始化合物，可采取歐洲專利申請84101721.3及82400025.1介紹的方法，使用一般化學(xué)式Ⅲ的環(huán)氧化合物為原料。 這里R2是在β位上。 如引入11β-苯基同時(shí)形成Δ9，10-5a-羥基結(jié)構(gòu)，可采取Cu(Ⅰ)-催化的格林納(grignard)-反應(yīng)，用相應(yīng)的芳基鎂鹵化物(Tetrahydron Letters 1979，2051頁)也可使用R2Cu(CN)Li2類型的混合的有機(jī)銅酸鹽(美國化學(xué)會(huì)志-J.Amer.Chem.Soc.103(1981)7672)進(jìn)行反應(yīng)。 如果希望代入13α-甲基-或者13α-乙基系列的基團(tuán)(R2是在α-位上)例如可采用在歐洲專利申請84730062.1介紹的用紫外線照射具有一般化合式Ⅳ的中間體。 代入一個(gè)9，10-環(huán)氧-或者-亞甲基(這時(shí)A及B共同代表一個(gè)氧原子或者是一個(gè)CH2基)是在Δ9，10-5α，17-二羥基-11β-苯基-中間體這一階段采取已知方法，例如用雙氧水，有機(jī)過氧酸，如間一氯過氧苯甲酸或過氧苯二甲酸，叔丁羥基過氧化氫，或亞甲基碘或亞甲基溴/鋅(Simmons-Smith)。 可采取一般方法代入R3及R4取代基，其法是在C17-側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的17-酮上進(jìn)行親核加成并進(jìn)行第二步反應(yīng)(烯和甾體-專題報(bào)告，“Terpenoids and steroids”，Specialist Periodical Report，倫敦化學(xué)協(xié)會(huì)，Vol.Ⅰ-12)。當(dāng)在13β-烷基系列的17-酮位上進(jìn)行的親核加成時(shí)的加成物僅在五環(huán)體的β-位上有一個(gè)羥基，代入的基是在α-位上;而相應(yīng)的13表-17-酮的加成，一般是在C-17位上生成兩個(gè)可能的異構(gòu)體，但是它們很容易通過色層法或分級結(jié)晶進(jìn)行分離。在許多情況下兩種異構(gòu)物都在醫(yī)藥方面起作用，雖然效果可能不同。 HC≡CX的親核加成，其X代表氫、具有1至4個(gè)C-原子的烷基、或鹵素，可借助于具有一般化學(xué)式MC≡CX的化合物進(jìn)行，其中X所代表的和以上所列舉的相同，而M則代表一個(gè)堿金屬。 金屬有機(jī)化合物也可就地生成，即時(shí)和17-酮反應(yīng)。例如我們對17-酮在一種適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)通入乙炔并加入堿金屬，特別是鉀，鈉或鋰，在有醇或氨存在下使之反應(yīng)。堿金屬也可用例如甲基-或丁基鋰的形式反應(yīng)。作為溶劑特別可用二烴基醚，四氫呋喃，二噁烷，苯及甲苯。 為了制備17-氯乙炔化合物，可以就地使氯乙炔的有機(jī)金屬化合物，-這種化合物是用1.2-二氯乙烯和堿金屬乙醚溶液(如甲基鋰或丁基鋰溶液)制成的-和17-酮在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，溶劑是四氫呋喃或二乙醚。 17-溴乙炔化合物也可用相應(yīng)的乙炔離析物経溴化而制備〔應(yīng)用化學(xué)Angew.Chem.96，720(1984)〕。 17-乙炔基-17-羥基-化合物在酒精溶液內(nèi)使用汞催化劑進(jìn)行水合而生成17-乙酰基-17-羥基-化合物(化學(xué)會(huì)志Chem.Ber.111(1973)3086-3093)。 在17-位上代入3-羥丙炔基-，-丙烯基，-丙基可使炔丙醇金屬衍生物，例如1-鋰-3-四氫呋喃-2′-氧基-丙炔-1將17-酮轉(zhuǎn)化成17-(3-羥基-丙炔基)-17-羥基-化合物，隨后加氫可成為17-(3-羥丙基-或羥丙烯基)-17-羥基化合物。氫化反應(yīng)必須在如下條件下進(jìn)行，它必須全部和C-C三鍵反應(yīng)，而不得將存在的四取代基9(10)雙鍵飽和。 如果按照如下操作則可以獲得成功，例如加氫在室溫及常壓下在溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯內(nèi)進(jìn)行，加貴金屬，如鉑或鈀為催化劑。 若代入同系的羥炔基-，羥烯基-及羥烷基則可在相應(yīng)情況下和同系的炔丙醇反應(yīng)制備之。 具有z-構(gòu)型化雙鍵的羥丙烯基的生成是將炔式三鍵用脫去活性的貴金屬催化劑加氫制備的(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Rcactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，134頁，及H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，19頁)。作為脫去活性的貴金屬催化劑例如可用在硫酸鋇上沉淀10%的鈀，在胺存在下或在加有醋酸鉛(Ⅱ)下將5%鈀沉淀在碳酸鈣上，加氫過程應(yīng)在已吸收一個(gè)分子當(dāng)量氫時(shí)中止。 烴丙烯基的E-構(gòu)型的雙鍵化合物系采取已知方法將炔式三鍵還原生成的。在文獻(xiàn)上載有一系列方法可將炔化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉词?烯烴，例如在液氨內(nèi)用鈉還原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)216頁)，在液氨內(nèi)用氨基鈉還原(J.Am.Chem.Soc.1955，3558)，在低分子胺中用鋰還原(J.A.C.S.77，(1955)3378)，用甲硼烷還原(J.Am.Chem.Soc.93(1971)3395及94(1972)6560)，用二異丁基鋁氫化物及甲基鋰還原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，特別是用氫化鋰鋁/醇化物還原(J.Am.Chem.Soc.89(1967)4245頁)。另一可能性是用硫酸鉻(Ⅱ)，在水或二甲基甲酰胺存在下在弱酸性環(huán)境內(nèi)將三鍵還原(J.Am.Chem.Soc.86(1964)4358)以及一般采用的過渡金屬化合物在轉(zhuǎn)變氧化級時(shí)進(jìn)行還原。 如果要求最后產(chǎn)品是化學(xué)式Ⅰ，其R3/R4代表 這樣就可以將17-(3-羥丙基)-化合物使用已知方法氧化，例如用瓊氏試劑(Jones′ Reagent)，二氧化錳，重鉻酸吡啶鹽，氯鉻酸吡啶鹽，鉻酸吡啶或Fetizon試劑，碳酸銀/次乙酰塑料(Compt.rend.267(1968)900)。 若愿代入以下基團(tuán) 就可將17-酮和甲苯磺酰基甲基異氰化物反應(yīng)將酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡婊衔铮?7-腈化合物和甲基鋰或甲基鎂溴化物作用可得17-乙酰基化合物，在四氫呋喃內(nèi)加叔丁酸鉀使之烯醇化并與碘甲烷反應(yīng)，可將所要求的基團(tuán)代入17-位上。 氰甲基側(cè)鏈的構(gòu)成可采用已知方法例如將17-酮轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪h(huán)氧化合物，然后用HCN將螺旋環(huán)氧分裂出去，即可獲得成功(見Z.Chem.18(1978)259-260)。 代入17-羥乙酰基側(cè)鏈也可采用已知方法，例如按照J(rèn).Organic Chem.47(1982)，-2993-2995)介紹的方法操作。 在6-，7-，15-，16-或17-位上的游離羥基也可使用已知方法進(jìn)行酯化或醚化。 下列各菌種Neurospora crassa(ATCC9278)，Nigrospora Shaerica(CBS 98469)，Streptomyces Platensis(NRRL 2364)及Strentomyces toyocaensis貯存于德國微生物收集中心(Deutschen Sammlung Von Mikrooganismen)，其編號為DSM894，DSM3392，DSM40041及DSM40030。 例1 17-α-乙炔基-11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羥基-4.9-雌二烯-3-酮 將9.0克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌二烯-5α，17β-二醇在90ml 70%的醋酸水溶液中于50℃攪拌30分鐘。冷卻后投入冰水內(nèi)，加氨水中和，用二氯甲烷萃取，用乙酸乙酯/二異丙醚將粗產(chǎn)品結(jié)晶，可得5.3克17α-乙炔基-11β-(4-甲酰基苯基)-17β-羥基-4，9-雌二烯-3-酮。融點(diǎn)197-198℃。 原料的制備可如下操作 a、在25克4-溴苯甲醛在250ml二氯甲烷溶液內(nèi)相繼加入37.5克2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇，18.75ml原甲酸三甲酯及20mg對-甲苯磺酸后，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。 將得到的溶液傾入飽和的NaHCO3水溶液內(nèi)，用二乙醚萃取。用己烷將粗產(chǎn)品結(jié)晶，得到37.1克4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-溴苯，融點(diǎn)62-64℃。 b、在120ml無水四氫呋喃和4.5克鎂屑的懸浮液中，在25℃先加入0.05ml碘甲烷，隨后加入在270ml無水四氫呋喃中溶解的54克4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-溴苯溶液，投料時(shí)應(yīng)使內(nèi)溫不超過45℃。在鎂全部溶解后，冷卻到+5℃，將1.07克CuCl分次投入反應(yīng)液內(nèi)，再攪拌15分鐘，隨后在+5℃逐滴滴入25.4克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-5α，10α-環(huán)氧-9(11)-雌烯-17β-醇在250ml無水四氫呋喃的溶液、投料完畢后，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后投入冰水/氨水的混合液中，用乙酸乙酯萃取，將如此得到的油性粗產(chǎn)品，在氧化鋁上用己烷/乙酸乙酯(Merck，三級，中性)作色層分析。用乙酸乙酯/二異丙醚將主要部分結(jié)晶，得到33.8克3，3-(2，2-二甲基三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-9-雌烯-5α，17β-二醇，融點(diǎn)218-220℃，〔α〕25D+36.0°(CH2Cl2，C＝0.505)。 c、將一個(gè)由12.7克在b節(jié)得到的產(chǎn)品，74ml環(huán)己酮，7.1克異丙醇鋁及494ml甲苯的懸浮液加熱回流四小時(shí)，這時(shí)應(yīng)蒸出約三分之一的溶劑。冷卻后投入冰水內(nèi)，將生成的乳狀液經(jīng)過塞里塑料過濾，用乙酸乙酯徹底洗滌過濾濾得的產(chǎn)品，分出濾液的有機(jī)相，用無水Na2SO4將分出的有機(jī)相干燥，濃縮。用Al2O3(中性，三級)、己烷/乙酸乙酯色層分析后，用己烷/乙醇將主要部分結(jié)晶，可得9.6克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-烴基-9-雌烯-17-酮，融點(diǎn)209-211℃，〔α〕25D+62.3°(CH2Cl2，C＝0.510)。 d、在0℃通乙炔，在30分鐘內(nèi)將495ml無水四氫呋喃飽和，隨后滴入n-丁基鋰溶于己烷的15%的溶液100ml，隨后將在c項(xiàng)得到酮8.75克溶于135ml無水四氫呋喃，滴入以上的溶液內(nèi)，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，傾入約2公升冰水內(nèi)并用乙酸乙酯提取，如此得到的油質(zhì)粗產(chǎn)品9.0克，不需要再純化即可投入最后產(chǎn)品的制備。 例2 11β-(4-甲酰基苯基)-17β-烴基-17α-〔1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮 將20.1克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌烯-5α，17β-二醇溶于83ml 70%醋酸水溶液內(nèi)，在60℃攪拌30分鐘，如在例1的條件進(jìn)行加工，用二氯甲烷/二異丙基醚將粗產(chǎn)品結(jié)晶，可得10.6克標(biāo)題所列化合物，融點(diǎn)207-208℃。 原料的制備可采用下面方法 在0℃通入甲基乙炔將1040ml無水四氫呋喃飽和，隨后在0至+5℃滴入84.4ml 15%的正(n)-丁基鋰溶液，投料完畢后攪拌15分鐘，然后滴入一個(gè)19.4克3，3-(2，2二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羥基-9-雌烯-17-酮(參看例1c)溶液，在室溫再攪拌60分鐘，傾入冰水內(nèi)，用乙酸乙酯提取，不必再加工即可使20.1克粗產(chǎn)品得入最后產(chǎn)品的制備。 例3 11β-(4-甲酰基苯基)-17α-羥基-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-4，9-甾二烯-3-酮 在例1條件下使1.1克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇在60℃和15ml 70%醋酸反應(yīng)。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯將粗產(chǎn)品色層分析，可得530mg標(biāo)題的化合物，它是無定形體。〔α〕25D+437.8°(CHCl3，C＝0.5)。 原料可用以下方法制備 a)將4.0克用例1c法得到的酮在600ml二噁烷的溶液放在一個(gè)石英浸漬設(shè)備內(nèi)，在25℃用Hg-高壓燈(菲利浦HPK125)照射35分鐘，用噴水泵減壓，抽出溶劑，在Al2O3(Merck，中性，三級)上用己烷/乙酸乙酯將油質(zhì)殘?jiān)魃珜臃治觯枚惐褜⒅饕糠纸Y(jié)晶，可得2.05克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羥基-13α-甲基-9-甾烯-17-酮，融點(diǎn)185-187℃。〔α〕25D+27.3°(CH2Cl2，C＝0.53)。 b)在例2a)的操作條件下將1.9克在a)項(xiàng)得到的酮和甲基乙炔反應(yīng)，將粗產(chǎn)品在Al2O3上用己烷/乙酸乙酯色層分析并用CH2Cl2/乙酸乙酯結(jié)晶，可得1.22克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔4-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇，融點(diǎn)240-243℃。〔α〕25D+35.2°(CH2Cl2，C＝0.5)。 例4 11β-(3-甲酰基苯基)-17β-羥基-17α-羥基-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌二烯-3-酮 將2.7克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌烯-5α，17β-二醇在例1的操作條件下用30ml 70%的醋酸分離出來。將得到的粗產(chǎn)品用二氯甲烷/丙酮結(jié)晶，可得1.15克標(biāo)題的化合物，融點(diǎn)260-262℃。〔α〕25D-60.2°(吡啶，C＝0.35)。 可用下法制備原料 在例1a)的操作條件下將31.7ml3-溴苯甲醛，75克2，2-二甲基-丙烷-1，3-二醇，37.6ml原甲酸三甲酯及50mg對-甲苯磺酸在500ml二氯甲烷內(nèi)反應(yīng)，并在例1a)條件下用己烷結(jié)晶，得到78.0克3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-甲基-溴苯，融點(diǎn)42-43℃。 b)在例1b)項(xiàng)條件下將15.0克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-5α，10α-環(huán)氧-9(11)-雌烯-17β-醇，62.2克，在a)項(xiàng)條件下得到的酮縮醇，和/4.82克鎂，0.08ml碘甲烷及1.02克CuCl在420ml四氫呋喃內(nèi)反應(yīng)，經(jīng)過Al2O3及己烷/乙酸乙酯色層分析可得19.6克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)苯基〕-9-雌烯-5α，17β-二醇，是無色油體。 c)將在b)項(xiàng)下得到的產(chǎn)品(18.0克)，10.3克異丙醇鋁，112ml環(huán)己酮，560ml甲苯在例1c)項(xiàng)條件下，用Oppenauer法氧化，用二異丙醚將得到的粗產(chǎn)品結(jié)晶，得到13.8克17-酮。融點(diǎn)195-197℃。〔α〕25D+51.2°(CH2Cl2，C＝0.5)。 d)在例2a)項(xiàng)條件下將2.5克在c)項(xiàng)條件下得到的酮和甲基乙炔的鋰衍生物反應(yīng)。可將粗產(chǎn)品直接用于最后產(chǎn)品的制備，不需要純化。 例5 11β-(3-甲酰苯基)-17α-羥基-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-4，9-甾二烯-3-酮 類似于例1將1.0克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇進(jìn)行酸性水解，將粗產(chǎn)品用硅膠-己烷/丙酮進(jìn)行色層分析，可得560mg無定形體的標(biāo)題化合物。〔α〕25D+326°(CHCl3，C＝0.525)。 可如下制備原料 a)在例3a)項(xiàng)條件下照射用例4c)項(xiàng)得到的3.5克酮(溶于525ml二噁烷的溶液)，粗產(chǎn)品用Al2O3一己烷/乙酸乙酯色層分析，將主要部分用二異丙醚結(jié)晶，可得1.97克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-5α-羥基-13α-甲基-9-甾烯-17-酮，融點(diǎn)209-211℃。〔α〕25D+27°(CH2Cl2，C＝0.525)。 b)將在a)項(xiàng)得到的產(chǎn)品(1.8克)和甲基乙炔在例2a)項(xiàng)條件下反應(yīng)，經(jīng)過色層分析并用乙酸乙酯/二異丙醚結(jié)晶可得1.12克3，3-(2，2-二甲基-三亞甲基二氧)-11β-〔3-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)-苯基〕-13α-甲基-17β-(1-丙炔基)-9-甾烯-5α，17α-二醇。融點(diǎn)167-170℃。〔α〕25D+35...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：岡特尼夫，
申請(專利權(quán))人：舍林股份公司，
類型：發(fā)明
國別省市：DE[德國]
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