一種雙苯并咪唑類化合物及其用途和化學合成方法技術

本發(fā)明專利技術屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種的雙苯并咪唑類化合物及其用于制備銀屑病治療藥物的用途和化學合成方法。所述雙苯并咪唑類化合物對銀屑病皮損癥狀具有顯著的治療作用。上述雙苯并咪唑類化合物采用4?溴?苯并咪唑為起始原料，通過兩步傅克烷基化反應、還原反應、重氮化反應、桑德麥爾反應以及霍夫曼烷基化反應得到。該方法原料價廉易得，工藝簡單，反應過程易于操作，收率高，適合工業(yè)化大批量生產。

A dibenzimidazole compound and use thereof and method of chemical synthesis

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種雙苯并咪唑類化合物及其用途和化學合成方法
本專利技術屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種雙苯并咪唑類化合物及其用途和化學合成方法。
技術介紹
銀屑病（Psoriasis）是一類伴有角化細胞異常增殖等特征的鱗屑丘疹性皮膚病，是一種慢性、易復發(fā)的自身免疫性疾病，其確切病因和發(fā)病機制尚不清楚。該病在寒冷地區(qū)患病率較熱帶地區(qū)高，北歐白種人比亞洲黃種人患病率高。挪威的患病率為1.4%，男女患病率接近。丹麥的患病率高達2.9%，西班牙為1.17～1.43%。英國為1.5%～2.8%。中國、日本等亞洲國家銀屑病的患病率相對較低。我國于1984年的流行病學調查顯示患病率為0.123%。北方城市患病率為，南方城市為0.153%，北方農村0.176%，南方農村0.078%（張建中.銀屑病的流行病學與危險因素.實用醫(yī)院臨床雜志，2013,10（1）:4-6）。研究認為，銀屑病是在多基因遺傳下，固有免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)相互作用的結果。銀屑病發(fā)病涉及Ｔ細胞、樹突狀細胞、角質形成細胞、肥大細胞及巨噬細胞功能的改變。這些細胞及相關細胞因子、趨化因子相互作用介導了銀屑病相關的表皮增殖、角化不全、棘層肥厚等外在癥狀。。近年來，銀屑病新藥研發(fā)的主要靶點是維生素D受體激動劑、細胞色素P26酶抑制劑、p38α促細胞分裂原活化蛋白激酶抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、腫瘤壞死因子α抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、Janus激酶抑制劑、白介素及其受體抑制劑、角質形成細胞抑制劑、鞘氨醇-1-磷酸受體拮抗劑等（陳明，鐘杰敏，劉冠萍，等.中國醫(yī)院藥學雜志，2015,35（9）：846-849.）苯并咪唑是在多數(shù)藥物中均存在一類化學結構，是一種重要的藥物中間體。抗菌劑如多菌靈和菌靈；抗寄生蟲藥如阿苯達唑；抑制胃酸分泌藥物如奧美拉唑；抗動脈粥樣硬化藥物如BMS-212122；抗癌藥物如PPTMB（何迎盈.苯并咪唑類藥物抗腫瘤研究進展.重慶醫(yī)學,2011,40(27):2796-2798）等均含有苯并咪唑結構，但其作用靶點和構效關系存在顯著差異。在銀屑病小分子治療藥物方面，利阿唑具有苯并咪唑結構，另外具有一個單獨的苯環(huán)和咪唑環(huán)，他拉羅唑和R116010具有苯并噻唑結構，其抗銀屑病效果優(yōu)于利阿唑。利阿唑、他拉羅唑、R116010的結構式如下：由上述結構可見，利阿唑、他拉羅唑、R11601均具有一個苯并氮唑結構，在苯并氮唑結構的一端連接有一個苯環(huán)和一個五元雜環(huán)，其中且苯環(huán)和五元雜環(huán)本身即呈分支狀排列，或苯環(huán)和五元雜雖為線型排列但中間加入了較大的烷基取代基；利阿唑、他拉羅唑、R11601均非線型結構，而是呈較大的分支結構。這些相似的結構特征往往是基于構效關系設計的結果。如根據小分子與靶點酶受體結合口袋的結構分析等。其中他拉羅唑、R11601對銀屑病的治療效果優(yōu)于利阿唑。雖然目前已有一些治療銀屑病的藥物進入臨床應用，但其治療效果仍然有限。仍需要研發(fā)新的、療效更好的銀屑病治療藥物。
技術實現(xiàn)思路
針對現(xiàn)有的存在的上述問題，本專利技術的目的之一是提供一種新型的雙苯并咪唑類化合物。為實現(xiàn)上述目的，本專利技術的技術方案如下：一種雙苯并咪唑類化合物，具有如下通式所示的結構：其中X為只含一個氮原子的氨基取代基，X通過氮原子與苯并咪唑的苯環(huán)碳原子共價連接；R為甲基。優(yōu)選的，所述X為烷基氨基、二烷基氨基或吡咯烷基中的一種。優(yōu)選的，所述X為異丙基氨基、二乙基氨基、3-甲基吡咯烷基中的一種。優(yōu)選的，所述X為異丙基氨基。優(yōu)選的，所述X為二乙基氨基。優(yōu)選的，所述X為3-甲基吡咯烷基。本專利技術的另一方面提供了上述雙苯并咪唑類化合物在制備銀屑病治療藥物中的用途。本專利技術的又一方面提供了上述雙苯并咪唑類化合物的化學合成方法，包括如下步驟：第一步，化合物1在路易斯酸的作用下與化合物2發(fā)生傅-克烷基化反應得化合物3；第二步，化合物3在路易斯酸的作用下與化合物4發(fā)生傅-克烷基化反應得化合物5；第三步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氫發(fā)生還原反應化合物6；第四步，化合物6通過重氮化反應、桑德麥爾反應得化合物7；第五步，化合物7在堿的作用下與胺通過霍夫曼烷基化反應的目標產物8。優(yōu)選的，上述第一步、第二步反應中所述路易斯酸為ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4、NbCl5中的任一種；第四步反應中所述桑德麥爾反應的亞銅鹽為CuBr、CuCl中的任一種；第五步反應中，所述霍夫曼烷基化反應所用堿為NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3、CsOH中的任一種；第五步反應中，所述胺為異丙胺、二乙基胺、3-甲基吡咯烷中的一種。當X為異丙基氨基時所述的雙苯并咪唑類化合物的化學合成方法包括如下步驟：第一步，三氯化鋁溶于硝基苯，在0oC下加入化合物2，攪拌；將化合物1溶于硝基苯，在攪拌的情況下加入到上述溶液中，反應在100oC下攪拌過夜；反應完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品；粗品經硅膠過濾、乙酸乙酯中重結晶得化合物3。第二步，三氯化鋁溶于硝基苯，在0oC下加入化合物3，攪拌；將化合物4溶于硝基苯，在攪拌的情況下加入到上述反應液中，反應在120oC下攪拌過夜；反應完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品；粗品經柱層析純化得到化合物5。第三步，化合物5溶于無水乙醇，加入5%Pd/C，室溫下H2加壓反應過夜；反應停止后，硅藻土除去Pd/C，收集濾液，減壓除去溶劑得到粗品；粗品經柱層析純化得到化合物6。第四步，化合物6溶于鹽酸溶液，冰水浴降溫至-5oC，亞硝酸鈉溶于水中，緩慢滴加到上述溶液中，攪拌，形成反應液1；溴化亞銅、濃鹽酸以及二氯甲烷混合，降溫至10~15℃，形成反應液2；將反應液1緩慢滴加至反應液2中，10~15℃攪拌4小時；反應完畢后，二氯甲烷萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品，粗品經重結晶得到化合物7。第五步，碳酸鉀溶于DMF中，加入異丙胺，劇烈攪拌；化合物7溶于DMF中，在氮氣保護的條件下逐滴加入上述溶液，加料完畢后，加熱回流4小時；反應停止后，反應液冷卻至室溫后加入4%的氫氧化鈉溶液及乙酸乙酯，萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾除去得到粗品；粗品經柱層析純化得到化合物8。當X為3-甲基吡咯烷基時，所述的雙苯并咪唑類化合物的化學合成方法包括如下步驟：第一步，三氯化鋁溶于硝基苯，在0oC下加入化合物2，攪拌；將化合物1溶于硝基苯，在攪拌的情況下加入到上述溶液中，反應在100oC下攪拌過夜；反應完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品；粗品經硅膠過濾、乙酸乙酯中重結晶得化合物3。第二步，三氯化鋁溶于硝基，在0oC下加入化合物3，攪拌；將化合物4溶于硝基苯，在攪拌的情況下加入到上述反應液中，反應在120oC下攪拌過夜；反應完成后，在0oC下以NaOH溶液中和；二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾得到粗品；粗品經柱層析純化得到化合物5。第三步，化合物5溶本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，具有如下通式的結構：

【技術特征摘要】
1.一種雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，具有如下通式的結構：其中X為只含一個氮原子的氨基取代基，X通過氮原子與苯并咪唑的苯環(huán)碳原子共價連接；R為甲基。2.根據權利要求1所述的雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述X為烷基氨基、二烷基氨基或吡咯烷基中的一種。3.根據權利要求2所述的雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述X為異丙基氨基、二乙基氨基、3-甲基吡咯烷基中的一種。4.根據權利要求3所述的雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述X為異丙基氨基。5.根據權利要求3所述的雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述X為二乙基氨基。6.根據權利要求3所述的雙苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述X為3-甲基吡咯烷基。7.權利要求1-5所述的雙苯并咪唑類化合物在制備銀屑病治療藥物中的用途。8.權利要求3所述的雙苯并咪唑類化合物的化學合成方法，其特征在于，包括如下步驟：第一步，化合物1在路易斯酸的作用下與化合物2發(fā)生傅-克烷基化反應得化合物3；第二步，化合物3在路易斯酸的作用下與化合物4發(fā)生傅-克烷基化反應得化合物5；第三步，化合物5在Pd/C的催化作用下加氫發(fā)生還原反應化合物6；第四步，化合物6通過重氮化反應、桑德麥爾反應得化合物7；第五步，化合物7在堿的作用下與胺通過霍夫曼烷基化反應的目標產物8。9.根據權利要求8所述的雙苯并咪唑類化合物的化學合成方法，其特征在于，第一步、第二步反應中所述路易斯酸為ZnCl2、AlCl3、FeCl3、SnCl4、NbCl5中的任一種；第四步反應中所述桑德麥爾反應的亞銅鹽為CuBr、CuCl中的任一種；第五步反應中，所述霍夫曼烷基化反應所用堿為NaOH、Na2CO3、NaHCO3、KOH、K2CO3、KHCO3、CsOH中的任一種；第五步反應中，所述胺為異丙胺、二乙基胺、3-甲基吡咯烷中的一...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：周金輝，王玉娟，上官國強，孔慶勝，羅紅宇，高繼友，
申請(專利權)人：濟寧醫(yī)學院，
類型：發(fā)明
國別省市：山東,37