胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途。本發(fā)明專利技術(shù)建立OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘動(dòng)物模型，通過(guò)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與離體氣管實(shí)驗(yàn)等研究方法對(duì)胡黃連素硝酮的抗炎、抗氧化與舒張氣管作用進(jìn)行研究。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，胡黃連素硝酮能明顯改善哮喘模型小鼠的肺組織炎癥及其所致肺組織損傷、抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低肺濕/干重比值與肺通透指數(shù)。提高肺組織勻漿中超氧化物歧化酶與谷胱甘肽的水平，降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的水平，改善肺部氧化應(yīng)激狀態(tài)。降低離體氣管平滑肌張力，改善氣管痙攣。本發(fā)明專利技術(shù)的胡黃連素硝酮可作為活性成分，與藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑制備防治哮喘的藥物組合物。

Use of Hu berberine and nitrate in preparing medicine for preventing and treating asthma

The invention belongs to the technical field of medicine, and particularly discloses the use of Hu berberine and nitrate in the preparation of medicine for preventing and treating asthma. The present invention establishes an animal model of OVA induced asthma in mice, and studies the anti inflammation, antioxidation and relaxing trachea effect of Hu Dan and Luo Tong through the integral animal experiment and the trachea experiment in vitro. The test results confirmed that inhibition of inflammatory cytokine production in lung tissue inflammation and lung tissue injury, apocynin nitrone can significantly improve the mouse models of asthma, reduce lung wet / dry weight ratio and lung permeability index. Improve the levels of SOD and GSH in lung tissue, reduce the MDA content of lipid peroxidation products, and improve the oxidative stress status in lung. Reduce the tension of isolated tracheal smooth muscle and improve the spasm of trachea. The invention of apocynin nitrone as active ingredient, pharmaceutical compositions and carrier or excipient preparation in the prevention and treatment of asthma pharmaceutically acceptable.

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥
，具體涉及胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途。
技術(shù)介紹
哮喘(asthma)是一種以多種細(xì)胞和細(xì)胞因素起作用的慢性氣道炎癥，是一種由外源蛋白致敏和激發(fā)產(chǎn)生過(guò)敏性炎癥的疾病，常見癥狀主要有氣喘、氣短、胸悶、咳嗽等，主要的臨床特征包括可逆性的氣流阻塞、肺和支氣管的高反應(yīng)性、氣道炎癥。哮喘的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，輔助性T細(xì)胞的應(yīng)答、氣道炎癥細(xì)胞因子的分泌、各種觸發(fā)因素、遺傳因素、氧化應(yīng)激等都有參與其中。哮喘癥狀一般在夜間或凌晨發(fā)作和加重，患者可在幾分鐘內(nèi)發(fā)病，發(fā)作時(shí)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。患者在哮喘發(fā)作時(shí)，會(huì)出現(xiàn)呼吸急促，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、低血氧癥等。哮喘患者的發(fā)病率在逐漸增加，全球的數(shù)量已超過(guò)3億。目前治療哮喘的臨床用藥主要有吸入型糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯調(diào)節(jié)劑等。這些藥物僅改善哮喘癥狀，不能治愈，而且長(zhǎng)期服用還會(huì)出現(xiàn)副作用。如吸入型糖皮質(zhì)激素雖然具有抗炎和免疫抑制作用，但只能以小劑量進(jìn)行長(zhǎng)期治療，長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)水鈉潴留，一旦停藥后極易出現(xiàn)停藥反應(yīng)。β2受體激動(dòng)劑可以松弛平滑肌、降低血管通透性、減輕氣道粘膜下水腫，緩解哮喘癥狀，但本類藥物沒有抑制氣道內(nèi)炎癥的作用，而且長(zhǎng)期、單一應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑可造成細(xì)胞膜β2受體的下調(diào)，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。白三烯調(diào)節(jié)劑作用不及糖皮質(zhì)激素，臨床上多與糖皮質(zhì)激素進(jìn)行聯(lián)合用藥。近年來(lái)，從中藥胡黃連提取的活性成分胡黃連素逐漸成為呼吸疾病治療藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。胡黃連素(Apocynin)，化學(xué)名為3-甲氧基-4-羥基-苯乙酮，分子式為C9H10O3，結(jié)構(gòu)如下胡黃連素是一個(gè)非常有效的抗氧化劑和抗炎劑，能選擇性抑制人類中性粒細(xì)胞活性氧(ROS)釋放。胡黃連素可從中藥胡黃連的根部分離得到，它也廣泛存在于多種植物中。研究發(fā)現(xiàn)，胡黃連素在許多涉及氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)的疾病中發(fā)揮治療作用，如哮喘、急性肺損傷、關(guān)節(jié)炎、缺血性腦中風(fēng)等。中草藥胡黃連早年已用于哮喘與肺損傷的治療，研究發(fā)現(xiàn)其有效成分胡黃連素可抑制TNF-α誘導(dǎo)的人呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的多種炎癥因子，從而起到抗炎作用(HouserKR,JohnsonDK,IshmaelFT.Anti-inflammatoryeffectsofmethoxyphenoliccompoundsonhumanairwaycells[J].Journalofinflammation.2012,9:6.)。對(duì)臭氧暴露的輕度哮喘患者，吸入給予胡黃連素可明顯緩解氣道對(duì)乙酰甲膽堿的高反應(yīng)性及其導(dǎo)致的氣道狹窄(PetersEA,HiltermannJT,StolkJ.Effectofapocyninonozone-inducedairwayhyperresponsivenesstomethacholineinasthmatics[J].Freeradicalbiology&medicine.2001,31(11):1442-1447.)。在人II型肺泡上皮細(xì)胞(A549)中，胡黃連素可通過(guò)增加谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性而增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成，這一作用部分地與轉(zhuǎn)錄因子AP-1的激活有關(guān)(LapperreTS,JimenezLA,AntonicelliF,DrostEM,HiemstraPS,StolkJ,MacNeeW,RahmanI.ApocyninincreasesglutathionesynthesisandactivatesAP-1inalveolarepithelialcells[J].FEBSletters.1999,443(2):235-239.)。胡黃連素還可減輕大鼠在體肺灌流模型中脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷，及其所致炎癥反應(yīng)、凋亡和核因子NF-κB的上調(diào)與活化(ChianCF,ChiangCH,Yuan-JungC,ChuangCH,LiuSL,Yi-HanJ,ZhangHB,RyuJH.Apocyninattenuateslipopolysaccharide-inducedlunginjuryinanisolatedandperfusedratlungmodel[J].Shock.2012,38(2):196-202.)。研究還發(fā)現(xiàn)，胡黃連素可劑量依賴性地減輕BALB/c小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀，起到改善浮腫，抑制TNF-α、IL-1β等致炎因子的產(chǎn)生、T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)以及降低血管通透性等作用(PandeyA,KourK,BaniS,SuriKA,SattiNK,SharmaP,QaziGN.Ameliorationofadjuvantinducedarthritisbyapocynin.PhytotherapyResearch,2009,23(10):1462-1468.)。腹腔注射胡黃連素能有效降低線栓法造成的SD大鼠腦缺血后的梗死率(TangLL,YeK,YangXF,ZhengJS.Apocyninattenuatescerebralinfarctionaftertransientfocalischaemiainrats.JournalofInternationalMedicalResearch.2007,35(4):517-522.)。胡黃連素可以通過(guò)阻斷NADPH氧化酶的亞基，特異性抑制NADPH氧化酶活性，進(jìn)而抑制其產(chǎn)生超氧陰離子，從而起到清除氧自由基，抑制機(jī)體ROS產(chǎn)生的作用。這可改善相關(guān)疾病的氧化應(yīng)激狀態(tài)與炎癥反應(yīng)等，顯示出一定的治療作用，但胡黃連素的治療效果通常具有一定的局限性。本領(lǐng)域技術(shù)人員一直致力于胡黃連素的結(jié)構(gòu)修飾與活性研究，設(shè)計(jì)合成了若干胡黃連素衍生物，專利號(hào)為ZL200610037302.1(胡黃連素的衍生物及其制備方法和應(yīng)用)和專利號(hào)為201010185981.3(胡黃連素衍生物及其制備與應(yīng)用)的專利中設(shè)計(jì)合成了若干胡黃連素衍生物。N-叔丁基-α-苯基硝酮(N-tert-Butyl-α-Phenylnitrone，PBN)為一個(gè)有效的自由基清除劑和抗氧化劑，常被用來(lái)修飾其他化合物以增強(qiáng)其抗氧化性能，所獲得的衍生化產(chǎn)物一般可以保持母體的原有效果，又可以增強(qiáng)母體的抗氧化活性。綜上，現(xiàn)有哮喘治療藥物尚有不足之處有待改進(jìn)，哮喘以慢性炎癥為主要治療目標(biāo)之一，炎癥與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，不少研究從抗氧化角度尋找哮喘治療藥物。中藥胡黃連的有效成分胡黃連素不但具有抗氧化活性同時(shí)具有抗炎作用，但其藥效有待提高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是針對(duì)現(xiàn)有治療哮喘藥物存在的不足之處，提供一種胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途。胡黃連素原料易得、來(lái)源豐富，與硝酮偶聯(lián)得到的胡黃連素硝酮顯示出抗氧化與抗炎雙重作用，具有顯著的哮喘防治作用。本專利技術(shù)目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：式(I)所示結(jié)構(gòu)的胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途，所述藥物是以胡黃連素硝酮為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制備而成的藥劑。本課題組設(shè)計(jì)合成的化合物經(jīng)過(guò)活性篩選，證明胡黃連素硝酮衍生物的生物活性優(yōu)于母體化合物胡黃連素。因此，本專利技術(shù)重點(diǎn)研究胡黃連素硝酮衍生物對(duì)哮喘的治療作用。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，胡黃連素硝酮減少肺泡灌洗液中炎細(xì)胞的數(shù)量，抑制肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞因子的增高，改善肺組織炎癥本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
結(jié)構(gòu)如式(I)所示的胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途，

【技術(shù)特征摘要】
1.結(jié)構(gòu)如式(I)所示的胡黃連素硝酮在制備防治哮喘藥物中的用途，2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：蔣杰，李沙，丘智峰，高瑞濤，張志堅(jiān)，藕洋，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：暨南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣東,44