亞氨基噻唑烷類化合物的新用途制造技術

本發明專利技術涉及2，3?二取代亞氨基噻唑烷類化合物(式I所示化合物)的一種新用途：即式I所示化合物作為抑制植物病原菌中草酰乙酸酶活力的抑制劑(或作為抑制植物病原菌合成草酸的抑制劑)的應用，及作為苯并咪唑類殺菌劑、二甲酰亞胺類殺菌劑和麥角甾醇生物合成抑制劑的增效劑的應用。

New use of imino alkyl compounds

The present invention relates to 2, 3 and two substituted imino thiazolidine compounds (I compounds) a new application: I type compounds as inhibitors of the enzyme inhibitory activity of plant pathogenic bacteria in oxaloacetate (or as inhibitors to inhibit the synthesis of oxalic acid in plant pathogenic bacteria) application, and application of synergist as the benzimidazole fungicides, two phthalimide fungicides and ergosterol biosynthesis inhibitors.

【技術實現步驟摘要】
亞氨基噻唑烷類化合物的新用途
本專利技術涉及亞氨基噻唑烷類化合物的新用途，具體地說，涉及2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物的新用途。
技術介紹
在植物病害的綜合治理中，化學藥劑能夠有效地抑制病原物的生長、繁殖和侵染以及誘導寄主抗病性，從而控制病害的發生流行和為害。在世界范圍內，每年使用化學藥劑可挽回15％～30％農作物產量損失。與其它防治措施相比，化學防治具有防治范圍廣、見效快、成本低、使用方便，甚至多病兼治等優點，因而化學防治已成為保護農作物生產和健康不可缺少的重要措施。但是，隨著化學殺菌劑的廣泛、單獨和過量使用，許多病原菌如：水稻惡苗病菌、小麥赤霉病菌、油菜菌核病菌、蘋果炭疽病菌、黃瓜黑星病菌、番茄葉霉病菌、柑桔青霉菌等已相繼產生了抗藥性，并且抗藥性水平不斷升高，嚴重威脅到了化學防治的有效性。在現有化學殺菌劑中，植物病原菌對苯并咪唑類殺菌劑的抗性最為突出，田間灰霉病菌(Botrytiscinerea)對多菌靈的中、高抗菌株的抗藥性倍數已達到262.7倍及1000倍以上，抗藥性頻率達到80％以上；小麥赤霉病菌(Fusariumgraminearum)對多菌靈的抗藥性水平可穩定遺傳，且抗性菌株適合度高，在田間逐漸成為優勢種群。部分地區田間小麥白粉病菌(Erysiphegraminisf.sp.tritici)對三唑酮的敏感性已下降幾倍至幾十倍。部分地區地黃瓜和葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)已對甲霜胺普遍發生高度抗藥性。甲霜靈在歐洲防治黃瓜霜霉病(Pseudoperonosporacubensis)一年后，該病害對甲霜靈的抗藥性水平高達500倍。大量使用二甲酰亞胺殺菌劑(如：速克靈、農利靈、菌核凈和異菌脲等)防治草莓灰霉病，兩年即產生抗藥性，防效明顯降低，造成大量爛果，甚至在田間鏈核盤菌(Moniliniafructicola)、核盤菌(Sclerotiniahomoeocarpa)和白腐小核菌(Sclerotiumcepivorum)等重要的植物病原真菌已出現既抗苯并咪唑類殺菌劑又抗二甲酰亞胺類殺菌劑的雙抗菌株。綜上，農用殺菌劑的抗藥性已經成為農藥工業所面臨的最突出的問題。研究和開發具有防病效果優異、作用機制新穎、用量少且防效高或不易產生抗性的新藥劑，尤其是能夠降低現已產生抗性殺菌藥劑選擇壓力的新藥劑，是有效控制植物病害和延長現有殺菌劑使用壽命的重要措施。通過交替、輪換或復配使用，來減輕自然抗藥菌株對殺菌劑的抗藥風險，延緩或克服抗藥性的發生和發展。
技術實現思路
式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物為已知化合物(Phosphorus，Sulfur，andSilicon&theRelatedElements，2006，181，2851-2861)?，F該類已知化合物主要用于檢測油菜菌核病菌(CN103571910A)。隨著研究的深入，本專利技術的專利技術人發現：式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物不僅可以用于檢測油菜菌核病菌，而且對植物病原菌的草酸生物合成途徑中的關鍵酶-草酰乙酸酶的活力具有明顯的抑制作用(換而言之，其能抑制植物病原菌合成草酸(致病因子))。此外，本專利技術的專利技術人還發現：式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物可作為苯并咪唑類殺菌劑(如″多菌靈″(Carbendazim)等)、二甲酰亞胺類殺菌劑(如″異菌脲″(Iprodione)等)、麥角甾醇生物合成抑制劑(如″三唑醇″(Triadimenol)等)等農用殺菌劑的增效劑。式I中，R1～R5分別獨立選自：氫(H)，鹵素(F、Cl、Br或I)，甲基(CH3)或三氟甲基(CF3)中一種，且R1～R5不同時為H。因此，本專利技術的目的在于，揭示式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物的新用途：(1)式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物作為抑制植物病原菌中草酰乙酸酶活力的抑制劑的用途；或，式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物作為抑制植物病原菌合成草酸的抑制劑的應用；和，(2)式I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物作為苯并咪唑類殺菌劑、二甲酰亞胺類殺菌劑和麥角甾醇生物合成抑制劑的增效劑的應用。附圖說明圖1.為″氯噻唑烷″對植物病原菌中草酰乙酸酶活力抑制的柱狀圖。具體實施方式術語說明：本文中所述″氯噻唑烷″是式I中，R1，R2，R4和R5為H，R3為Cl的化合物(即3-(2-吡啶基)甲基-2-(4-氯苯基)亞氨基噻唑烷)的簡稱。下面以氯噻唑烷為例，分別測定其對植物病原菌中草酰乙酸酶活力抑制活性，對植物病原菌草酸分泌的抑制活性，對植物病原菌的抑菌活性及對苯并咪唑類殺菌劑、二甲酰亞胺類殺菌劑和麥角甾醇生物合成抑制劑的增效效果。其中，采用Wadley分析模型計算增效藥劑對目標殺菌劑的增效比，Wadley分析模型的參考文獻分別為Wadley(1967)和Tak等(2016)。在該模型中，A和B為兩種殺菌藥劑，a和b是A和B兩殺菌組分在混劑中含量的比值，EC50為殺菌藥劑對植物病原菌生長的抑制中濃度，SR值為增效比。計算公式為：EC50(理論值)＝(a+b)/[(a/EC50A)+(b/EC50B)]；SR值＝EC50(理論值)/EC50(實測值)。其中：SR≤0.5，表示拮抗作用；SR＝0.5-1.5，表示相加作用；SR≥1.5，表示增效作用。具體參見：(1)WadleyFM，Experimentalstatisticsinentomology，GraduateSchoolPress，USDA，Washington，DC.1967.和(2)TakJH，JovelE，IsmanMB.ComparativeandsynergisticactivityofRosmarinusofficinalisL.essentialoilconstituentsagainstthelarvaeandanovariancelllineofthecabbagelooper，Trichoplusiani(Lepidoptera：Noctuidae).PestManag.Sci.2016，72(3)，474-480。實施例1氯噻唑烷抑制植物病原菌(以油菜菌核病菌為例)中草酰乙酸酶活力的測定：將油菜菌核病菌的菌碟(直徑6mm)接入含50μg/mL的氯噻唑烷的Watanabe培養基搖瓶中，置于25℃、180rpm條件下恒溫培養至2、4、6、8、10天，收集菌絲，用雙蒸水沖洗3次，雙層紗布過濾后，將菌絲放入已預冷的研缽中，加入2mL的0.1mol/L磷酸鉀緩沖液(pH7.0，含有1mmol/L的EDTA，1mmol/L的PMSF，1mmol/L的DTT)和適量石英砂在冰浴下勻漿，于4℃下14,000g離心30min，收集上清液作為粗酶。酶活力的測定反應液包括0.1mL的粗酶液、0.1mL的1.0mmol/L草酰乙酸、0.05mL的0.3mmol/LMnCl2和2.8mL的0.1mol/L咪唑緩沖液(pH7.6)，加入草酰乙酸啟動反應，反應液在35℃水浴30min，而后在100℃下7min終止反應，然后在波長340nm處測定每分鐘吸光度的降低值，連續記錄3min內的OD值，計算酶活力。酶活力計算公式為U/mg＝(E255×3)/本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種如I所示的2，3?二取代亞氨基噻唑烷類化合物作為抑制植物病原菌中草酰乙酸酶活力的抑制劑的用途：

【技術特征摘要】
1.一種如I所示的2，3-二取代亞氨基噻唑烷類化合物作為抑制植物病原菌中草酰乙酸酶活力的抑制劑的用途：其中，R1～R5分別獨立選自：氫，鹵素，甲基或三氟甲基中一種，且R1～R5不同時為H；所述植物病原菌為菌核病菌、炭疽病菌、蔓枯病菌、根腐病菌、紋枯病菌、鏈格孢菌、灰霉病菌或赤霉病...

【專利技術屬性】
技術研發人員：黃青春，豐俊，鄆新明，饒文兵，肖慈英，徐志康，郎佳琳，
申請(專利權)人：華東理工大學，
類型：發明
國別省市：上海,31