1-二苯甲基-4-甲基哌嗪類化合物其制備方法和應用技術

本發明專利技術公開了一種式Ⅰ結構的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中，R

1 two 4 methyl benzene methyl piperazine derivatives, preparation method and application thereof

The invention discloses a compound of formula I structure, which is a pharmaceutically acceptable salt or solvent, wherein R

【技術實現步驟摘要】
1-二苯甲基-4-甲基哌嗪類化合物其制備方法和應用
本專利技術屬于醫藥
，具體而言，涉及1-二苯甲基-4-甲基哌嗪類化合物其制備方法和應用。
技術介紹
腦卒中是一種突然起病的腦血液循環障礙性疾病，是目前全球第二大致死性疾病，具有“發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高、并發癥多”的特點，其病因主要是各種因素引起腦內動脈狹窄、閉塞或破裂，從而導致急性腦血液循環障礙，臨床上表現為一過性或永久性神經功能障礙的癥狀和體征。腦卒中主要包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中發病率約占腦卒中病人總數的60％～70％，控制腦卒中病死率并提高生存質量是當前醫學研究函待解決的難題。目前臨床常用治療策略首選以溶栓為主，迅速復流再通是缺血性腦卒中急性期治療成功的前提，但是在臨床應用中存在著誘發腦出血等并發癥以及溶栓治療的時間窗的限制。實驗動物研究發現，由缺血缺氧誘導的一系列瀑布樣延遲性生化級聯反應是導致腦卒中組織損傷及長期行為學障礙的關鍵原因。缺血性腦損傷涉及非常復雜的病理生理過程，目前研究揭示的影響腦卒中發生、發展的主要病理機制包括興奮性毒性損傷、能量代謝障礙、離子穩態失衡、神經元過度去極化、氧化應激、炎癥反應、血腦屏障破壞、凋亡和再生障礙等。基于該疾病的病理特點，深入研究腦卒中神經損傷及神經保護機制，尋找具有神經保護作用的藥物具有非常重要的意義。過去針對腦缺血誘發的級聯反應中的不同環節而研發一些藥物及小分子化合物，盡管臨床前的基礎研究結果有效，但是進入到臨床實驗時卻沒有顯示預期效果。部分神經保護劑的臨床藥效結果并不強，而且兼具較大毒副作用從而限制了臨床應用。因此，通過新的途徑尋找新型神經保護劑已成為目前的研究重點。近年研究者提出腦血管保護應該予以足夠重視，提出了神經-血管單元的概念。血腦屏障包括血管內皮細胞、星型膠質細胞、周細胞、胞外間隙及基底膜，血腦屏障作為構成神經-血管單元的核心結構，其損害直接影響神經系統內環境的穩定，血腦屏障參與了腦缺血后的凋亡、炎癥反應、神經及血管新生等病理進程，血腦屏障的開放和破壞是缺血性腦卒中發生、發展中重要的病理現象。周細胞，又稱Rouget細胞或壁細胞，其環繞在腦微血管及毛細血管的表面，與內皮細胞、星形膠質細胞及神經元在神經血管單元中相互聯系，周細胞和內皮細胞一起構成了微血管和組織間隙的屏障，周細胞在維持血腦屏障功能中具有重要意義。研究表明周細胞能通過肌動蛋白應力纖維的收縮控制毛細血管直徑從而調節腦微血管血流量，周細胞數量越多，被覆率越高，則微血管的屏障功能越好。研究發現，周細胞的缺失能導致微血管血流量的減少及血腦屏障的破壞。因此，研究周細胞和血腦屏障功能的調節對腦卒中的治療至關重要。Sigma-1受體廣泛分布于中樞神經系統，作為受體型分子伴侶調節離子通道和下游受體，從而調節線粒體功能、神經遞質釋放等。近年來國內外研究發現，Sigma-1受體激動劑對缺血性腦卒中治療起到非常積極的作用。在動物和離體實驗中，甚至部分臨床研究中，激活Sigma-1受體被證明對神經功能損傷有明顯的保護和治療作用。Esteve公司Ⅱ期臨床試驗結果表明Sigma-1受體激動劑SA4503可提高急性缺血性腦卒中患者的功能恢復。以Sigma-1受體為靶點，設計小分子Sigma-1受體調節劑，并將其發展為缺血性腦卒中治療藥物具有極高的潛在價值與社會意義。
技術實現思路
本專利技術要解決的技術問題是設計合成了全新結構母核的Sigma-1受體調節劑，并將其發展為缺血性腦卒中治療藥物。為解決上述技術問題，本專利技術采取的技術方案是：一種式Ⅰ結構的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷?；蛉〈蛭慈〈腃1-C6烷酰胺基。優選的，所述R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、CH3、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2或OCH3；更優選的，選自以下任一化合物：所述的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，所述鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽。一種藥物組合物，包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。一種藥物制劑，包含治療有效量的所述化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或所述藥物組合物在藥學上可接受的賦形劑。所述藥物制劑的制劑的形式可選自片劑、丸劑、顆粒劑、膜劑、滴丸、膠囊劑、注射劑、軟膠囊、乳劑、脂質體、凍干粉、高分子微球或者聚乙二醇衍生物。所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物所述的藥物組合物在制備預防或治療缺血性腦卒中的藥物中的應用。所述缺血性腦卒中的對應癥包括腦缺血、缺糖、缺氧誘發的腦損傷或神經功能異?；蛘J知功能障礙，特別是腦卒中、腦血栓、短暫性腦缺血發作、基底節腔梗、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、腦栓塞、腦外傷和腦血管性癡呆。所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法，包括以下步驟：化合物Ⅲ和化合物Ⅴ在抗壞血酸鈉和硫酸銅條件下經1,3-偶極環加成反應(Huisgen環加成)制備即可；其中，R1、R2、R3和R4定義如前所述。所述化合物Ⅲ、化合物Ⅴ、抗壞血酸鈉和硫酸銅的摩爾比為3:1:1:1～3:3:1:1，優選為3:2.4:1:1～3:3:1:1；所述反應的溫度為15℃～30℃，所述反應的溶劑選自甲醇、乙醇、水、三氯甲烷中的一種或多種；優選的，所述反應溶劑為的甲醇和水的混合溶劑，所述甲醇和水的體積比3:1～6:1，優選為3:1～4:1；所述化合物Ⅲ的反應濃度為0.01～1mol/L，優選為0.08～0.1mol/L，所述反應的時間為至反應結束為止。所述硫酸銅可以為硫酸銅五水合物或無水硫酸銅。所述化合物Ⅲ通過化合物Ⅱ在酸性條件下先和亞硝酸鈉反應再和疊氮鈉反應制備即可；其中R1和R4的定義如前所述；所述酸性條件為4～8mol/L的鹽酸水溶液，優選為4～6mol/L的鹽酸水溶液；所述化合物Ⅱ、亞硝酸鈉和疊氮鈉的摩爾比為1:1:1～1:2:3，優選為1:1:1～1:1:1.2；所述反應溶劑為水；所述化合物Ⅱ的反應濃度為0.5～1.1mol/L，優選為0.5～0.9mol/L；所述和亞硝酸鈉反應的溫度為-10℃以下，反應的時間為1～3小時；所述和疊氮鈉反應的溫度為-10℃至室溫，反應的時間為至反應結束為止。所述化合物Ⅴ通過化合物Ⅵ在碳酸鉀和溴丙炔作用下經親核取代反應制備即可；其中，R2和R3定義如前所述；所述化合物Ⅵ和3-溴丙炔、碳酸鉀的摩爾比為1:1:1～1:2:4，優選為1:1:1～1:1.2:2；所述反應的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，所述反應的溫度為15℃～30℃，所述化合物Ⅵ的濃度為0.1～1mol/L，優選為0.1～0.4mol/L，所述反應的時間為至反應結束為止。為實施本專利技術的方法，所述化合物可通過口服、腸胃外、皮下、靜脈注射、吸入式噴霧或通過植入式貯存器等給藥。本專利技術所述的缺血性腦卒中損傷涉及以下病癥腦血栓、短暫性腦缺血發作、基底節腔梗本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式Ⅰ結構的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，

【技術特征摘要】
1.一種式Ⅰ結構的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷酰基、取代或未取代的C1-C6烷酰胺基中的任意一種。2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、CH3、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、NO2、NH2或OCH3。3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，選自以下任一化合物：4.根據權利要求1所述的化合物其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。5.一種藥物組合物，包含權利要求1～4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。6.一種藥物制劑，包含治療有效量的如權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：姚紅紅，張惠斌，吳芳芳，韓麗，張曉田，
申請(專利權)人：東南大學，
類型：發明
國別省市：江蘇,32