一種拉科酰胺的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種拉科酰胺的合成方法。該合成方法以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化和還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。該合成方法的原料簡單易得，反應條件溫和，后處理簡單，產品的純度高，收率高。

A synthetic method of lacosamide

The invention discloses a method for synthesizing lacosamide. The synthesis method of epoxy ethyl methyl as the starting material, followed by methylation, acid and benzylamine ring opening, condensation, azide and reductive acylation of five reaction steps of lacosamide. The synthetic method has the advantages of simple and easy raw materials, mild reaction conditions, simple post-treatment, high purity and high yield.

【技術實現步驟摘要】
一種拉科酰胺的合成方法
本專利技術涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于藥物合成

技術介紹
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化學名：(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，結構式如下：拉科酰胺(Lacosamide)是比利時UCB醫藥有限公司開發的第三代治療癲癇和神經性疼痛的藥物。拉科酰胺是近三年來首個治療癲癇部分發作的抗癲癇新藥，對未控制的癲癇部分發作患者提供了治療新手段。拉科酰胺是一種新型的N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑，屬于新型功能性氨基酸抗驚厥藥物，具有抗驚厥和鎮痛的雙重作用。該藥已于2008年9月和2008年10月分別獲得歐盟醫藥管理局(EMEA)和美國食品藥物管理局(FDA)的批準上市，商品名Vimpat，適用于17歲及以上伴或不伴有繼發性全身性發作的部分性發作癲癇患者的輔助治療。本品尚未在中國上市。關于拉科酰胺的合成方法有許多的文獻介紹。美國專利US6048899中報道了兩條合成路線：路線一：D-絲氨酸的氨基經過保護然后與芐胺縮合，經過碘甲烷甲基化，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應方程式如下所示。注：Cbz-為芐氧羰基。該路線甲基化使用了碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護使用了Pd-C還原，生產成本高，不利于工業化生產。路線二：D-絲氨酸經氨基保護，碘甲烷甲基化后與芐胺縮合，Pd-C還原，最后乙酰化得到拉科酰胺，化學反應方程式如下所示。注：Cbz-為芐氧羰基。該路線同路線一相比，改變了甲基化以及縮合反應的順序，步驟延長，但是也使用了甲基化碘甲烷、氧化銀，價格昂貴；脫氨基保護也使用了Pd-C還原，生產成本高，不利于工業化生產。專利US20080027137對以上路線中的氨基保護以及甲基化試劑進行了改進，具體反應方程式如下：注Boc-為二叔丁氧羰基。該方法氨基保護使用了二叔丁氧羰基代替芐氧羰基，避免了Pd-C的使用，操作簡單，成本降低，但是存在產品純度及收率不高的問題。專利CN103113256A公開的拉科酰胺的合成方法為：以D-絲氨酸為原料先經乙酰化、芐胺縮合、最后甲基化得到產品；專利CN102209707A公開的拉科酰胺的合成方法為：以2-溴-3-甲氧基丙酸為原料，經氯甲酸乙酯活化后與芐胺縮合，再與氨水發生取代反應，再對氨基乙酰化，然后經模擬移動床色譜(SMB)進行異構體的分離，得到的R構型的對映體即為拉科酰胺，S構型的對映體經消旋處理后得到外消旋的，再經分離后得到R構型的拉科酰胺(手性純度達到99％)，如此循環，理論上可以完全轉化為R構型的拉科酰胺。該路線沒有使用到甲基化試劑，同時也省去了氨基的保護這一操作，循環拆分的方法也較為新穎，提高了生產收率。但工藝較繁瑣，原料價格較貴，成本高。綜上，目前的合成方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經過氨基保護和脫保護兩步反應，進而造成步驟繁瑣，產品純度及收率不高的問題。
技術實現思路
針對上述問題，本專利技術提供了一種新的拉科酰胺的合成方法。該方法以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化和還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。該合成方法的原料簡單易得，反應條件溫和，后處理簡單，產品的純度高，收率高。本專利技術的技術方案是：一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，以環氧乙基甲醇為起始原料，依次經過甲基化、酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化和還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。具體如下：1)環氧乙基甲醇(結構式如下合成路線所示)與甲基化試劑反應，得到2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(中間體A)；2)中間體A中加入酸，在加熱條件下開環，得到R-2-羥基-3-甲氧基丙酸(中間體B)；3)在氯甲酸異丁酯和有機堿存在下，中間體B與芐胺縮合得到R-2-羥基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(中間體C)；4)在DBU(1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯)催化下，中間體C與DPPA(疊氮磷酸二苯酯)進行反應，得到疊氮化物R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(中間體D)；5)在三甲基氯硅烷存在下，中間體D與乙酸酐反應，得到拉科酰胺。合成路線如下：具體的制備工藝如下：1)將環氧乙基甲醇溶于水中，在-10℃～0℃下同時滴加甲基化試劑與堿溶液，滴畢保溫反應至反應完全；反應完成后用酸調節pH至中性；經二氯甲烷萃取，有機相干燥后得到含中間體A的二氯甲烷溶液；2)在步驟1)的溶液中加入酸，然后加熱回流反應，反應結束后經洗滌(水洗、堿洗)、干燥，得含有中間體B的二氯甲烷溶液；3)將步驟2)的溶液降溫至-15℃～0℃，依次滴加氯甲酸異丁酯、有機堿催化劑與芐胺進行反應，反應完成后經洗滌(水洗、酸洗、堿洗、水洗)、干燥得到含中間體C的二氯甲烷溶液；4)步驟3)的溶液在室溫條件下加入DBU和DPPA進行反應，反應完全后得到含中間體D的二氯甲烷溶液；5)將步驟3)的溶液加入三甲基氯硅烷，加熱回流反應0.5～1.5h，再加入乙酸酐后于常溫下反應至反應完全，經洗滌(水洗、碳酸氫鈉溶液洗、水洗)、干燥、蒸干得到拉科酰胺粗品，然后經乙酸乙酯重結晶得到純度大于99.9％的拉科酰胺成品。上述步驟1)中使用的甲基化試劑可以為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、重氮甲烷等，優先選擇硫酸二甲酯。上述步驟1)中使用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等，優先選擇強氧化鈉。上述步驟1)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、檸檬酸等，優先選擇檸檬酸。上述步驟2)中使用的酸可以是鹽酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸、檸檬酸等，優先選擇硝酸。上述步驟3)中，有機堿可以是三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等，優先選擇三乙胺。上述步驟1)中，環氧乙基甲醇和甲基化試劑的摩爾比為1:3～8，優選1:5。堿溶液的用量為維持反應液pH8～9。上述步驟2)中，酸與環氧乙基甲醇的摩爾比為0.98～1.05:1，優選1:1。上述步驟3)中，氯甲酸異丁酯、有機堿催化劑、芐胺與環氧乙基甲醇的摩爾比為0.9～1.0:0.9～1.0:0.9～1.0:1，優選0.95:0.95:0.95:1。上述步驟4)中，DBU、DPPA和環氧乙基甲醇的摩爾比為0.85～0.90:0.85～0.90:1，優選0.88:0.88:1。上述步驟5)中，三甲基氯硅烷、乙酸酐和環氧乙基甲醇的摩爾比為1:0.95～1.05:0.95～1.05，優選1:1:1。本專利技術的有益效果是：(1)傳統的方法主要以D-絲氨酸為起始原料，反應過程中需要經過氨基保護和脫保護兩步反應；本專利技術以環氧乙基甲醇為起始原料，提供了一種全新的拉科酰胺的制備方法，該方法不再涉及到氨基的保護及脫保護反應，從而避免了Pd/C等脫保護試劑的使用；(2)本專利技術以環氧乙基甲醇為起始原料，經過五步反應得到目標產物，反應條件溫和；同時第5步反應中疊氮還原與乙酰化一鍋法制備，縮短了工藝步驟，操作簡單；(3)本專利技術的第2-5步反應均使用同一種溶劑，步驟簡單易操作，單一溶劑精制，制備的拉科酰胺純度達到99.90％以上，手性純度達到99.9％，收率≥75％。具體實施方式實施例1(2-甲氧基甲基-環氧乙烷的合成)將環氧乙基甲醇50g加入到200ml水中，降溫至-5℃，同時滴加426g硫酸二甲酯與30％的氫氧化鈉溶液(維持反應液的pH8～9)，滴畢攪拌5h，檸檬酸溶液調節pH值7，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，以環氧乙基甲醇為起始原料，經過甲基化生成2?(甲氧基甲基)環氧乙烷，然后經酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化反應生成R?2?疊氮基?N?芐基?3?甲氧基丙酰胺，最后經還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。

【技術特征摘要】
1.一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，以環氧乙基甲醇為起始原料，經過甲基化生成2-(甲氧基甲基)環氧乙烷，然后經酸性開環、與芐胺縮合、疊氮化反應生成R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺，最后經還原酰化共五步反應得到拉科酰胺。2.如權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，1)環氧乙基甲醇與甲基化試劑反應，得到2-(甲氧基甲基)環氧乙烷；2)2-(甲氧基甲基)環氧乙烷中加入酸，在加熱條件下開環，得到R-2-羥基-3-甲氧基丙酸；3)在氯甲酸異丁酯和有機堿存在下，R-2-羥基-3-甲氧基丙酸與芐胺縮合得到R-2-羥基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺；4)在1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯催化下，中間體C與疊氮磷酸二苯酯進行反應，得到疊氮化物R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺；5)在三甲基氯硅烷存在下，R-2-疊氮基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺與乙酸酐反應，得到拉科酰胺。3.如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1)中使用的甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或者重氮甲烷。4.如權利要求3所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟1)中使用的甲基化試劑為硫酸二甲酯。5.如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟2)中使用的酸為鹽酸、硝酸、硫酸、三氟甲磺酸或檸檬酸。6.如權利要求2所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征是，所述步驟3)中，有機堿為三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶。7.如權利要...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周顯峰，李卓華，左景冉，李法東，張兆珍，董廷華，吳柯，李保勇，
申請(專利權)人：齊魯天和惠世制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：山東,37