含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法技術

本發明專利技術屬于醫藥化工合成技術領域，公開了一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法。所述合成方法包括如下步驟：在反應器中，加入N?對甲苯磺酰腙類化合物、相轉移催化劑、堿和有機溶劑，先在惰性氣氛保護下室溫攪拌一段時間后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升溫至60～100℃攪拌反應10～24小時，反應結束后冷卻至室溫，產物經分離純化，得到所述含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物。本發明專利技術的合成方法原料易得、價格低廉、原子經濟性高、操作安全簡單、無過渡金屬參與、環境友好；且對官能團適應性好、對底物適應性廣，具有良好的工業應用前景。

Method for synthesizing cyclopropane amino phosphate compounds containing continuous quaternary carbon centers

The invention belongs to the field of medicine chemical synthesis technology and discloses a synthesis method of a continuous quaternary carbon center cyclopropane amino phosphoric ester compound. The synthesis method comprises the following steps: in the reactor, adding N compound, tosyl hydrazone phase transfer catalyst, alkali and organic solvent, first under the protection of inert gas in stirring at room temperature for a period of time after adding acetyl phosphate by heating to 60 to 100 DEG C, stirring reaction of 10 ~ 24 hours after the end of the reaction product was cooled to room temperature, separation and purification, to obtain the continuous containing quaternary carbon cyclopropane amino phosphate esters. Synthesis method of the invention is easy, low price, high atom economy, simple and safe operation, transition metal free participation, environmental friendly; and the functional groups of good adaptability and wide adaptability to the substrate, with good prospects for industrial applications.

【技術實現步驟摘要】
含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法
本專利技術屬于醫藥化工合成
，具體涉及一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法。
技術介紹
氨基酸是生物功能大分子蛋白質的基本組成單元，是構成動物營養所需蛋白質的基本物質，也是很多藥物、生物活性分子及天然產物的重要結構單元。作為氨基酸的含磷類似物，氨基磷酸酯在抗菌、抗植物病毒、調節植物生長活性等方面引起科學家的廣泛關注(FTanaka，KKinoshita，ARyujiTanimura，IFujii,J.Am.Chem.Soc.1996,118,2332-2339)。由于剛性的環丙烷結構砌塊能有效地改善分子的物理、化學性質及生物活性，環丙烷氨基磷酸酯結構也存在于藥物及功能活性分子，如NS3-蛋白酶抑制劑。一般多采用環丙烷類化合物直接構建同時含N、P的化合物，對底物的選擇具有較大的局限性。僅有幾篇文獻同時構建含N、P的三元環結構與連續季碳中心，并在構建此結構時大多使用了價格昂貴的過渡金屬催化或是構建步驟復雜(AndreyV.Chemagin,NikolaiV.Yashin,YuriK.Grishin,Synthesis.2010,19,259-266；ManfredRegitz,WolfgangWelter,AlfonsHartmann,ChemischeBerichte.1979,112,2509-27；Heydt,Heinrich,LiebigsAnnalenderChemie,1980,4,590-599；FeiDu,LiyangYin,YanqiangNing,YunguiPeng,AdvancedSynthesis&Catalysis,2016,358,2280-2285)。N-對甲苯磺酰基酮腙具有種類豐富、價格便宜、無毒、易儲存等特點，包括作為砜基源可以進一步合成相關藥物分子，如anti-HIV-1，SR33805oxalate。用其構建結構復雜且功能多樣性的分子已引起了大家的極大興趣，(J.R.Fulton,V.K.Aggarwal,J.deVicente,Eur.J.Org.Chem.2005,1479–1492；J.Barluenga,C.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7486–7500；Angew.Chem.2011,123,7626–7640；Z.Shao,H.Zhang,Chem.Soc.Rev.2012,41,560–572；H.Jiang,W.Fu,H.Chen,Chem.Eur.J.2012,18,11884–11888；Q.Xiao,Y.Zhang,J.Wang,Acc.Chem.Res.2013,46,236–247；Y.Xia,Y.Zhang,J.Wang,ACSCatal.2013,3,2586–2598)。但是目前還沒有利用N-對甲苯磺酰基酮腙為原料直接合成含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯衍生物的報道。
技術實現思路
為了解決以上現有技術的缺點和不足之處，本專利技術的首要目的在于提供一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法。本專利技術的再一目的在于提供一種通過上述方法合成得到的含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物。本專利技術目的通過以下技術方案實現：一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，包括如下步驟：在反應器中，加入N-對甲苯磺酰腙類化合物、相轉移催化劑、堿和有機溶劑，先在惰性氣氛保護下室溫攪拌一段時間后再加入氨基烯磷酸酯類化合物并升溫至60～100℃攪拌反應10～24小時，反應結束后冷卻至室溫，產物經分離純化，得到所述含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物；所述的N-對甲苯磺酰腙類化合物為其中，Ts表示對甲苯磺酰基，R1包括苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基，吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘環等；R2包括氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、苯并五元環、苯并六元環、苯并七元環等。所述N-對甲苯磺酰腙類化合物與乙酰氨基烯磷酸酯的摩爾比優選為(0.5～4):1。所述相轉移催化劑優選為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基硫氫酸銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三甲基氯化銨和四丁基溴化膦中的一種或兩種以上。所述堿優選為叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉和碳酸銫中的一種或兩種以上；堿的加入量與乙酰氨基烯磷酸酯的摩爾比為(0.5～4):1。所述的有機溶劑優選為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、甲醇、乙腈或1,4-二氧六環。優選地，所述的惰性氣氛是指氮氣、氬氣或氦氣氣氛。優選地，所述氨基烯磷酸酯類化合物的結構式為式中，R3和R4為相同或者不相同的-H、-Me(甲基)、-Ac(乙酰基)、-Boc(叔丁氧羰基)、-Piv(叔丁酯基)等；R5可以是-Me、-Et、-Bu等。(其制備方法可參照文獻NicolasLefevre,Jean-LouisBrayer,BenoitFolleas,SylvainDarses,OrganicLetters,2013,15,4274–4276)。優選地，所述的分離純化步驟包括萃取、干燥、過濾、減壓蒸除溶劑及柱層析分離純化步驟。所述的萃取優選加水后用乙酸乙酯進行萃取，取有機相；所述的干燥優選用無水硫酸鎂進行干燥；所述的柱層析分離純化優選以體積比為(0～10):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶劑或正已烷為洗脫液的柱層析提純。一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物，通過上述方法合成得到。本專利技術的原理是以N-對甲苯磺酰腙類化合物和乙酰氨基烯磷酸酯為原料，在堿的促進作用下，發生分子間的環化反應生成含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物。本專利技術合成方法所涉及的反應方程式如下式所示：本專利技術的合成方法具有如下優點及有益效果：(1)本專利技術的合成方法原料易得、價格低廉、原子經濟性高、操作安全簡單、無過渡金屬參與、環境友好；(2)本專利技術的合成方法對官能團適應性好、對底物適應性廣，具有良好的工業應用前景。附圖說明圖1～3分別是實施例11所得產物1的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖；圖4～6分別是實施例11所得產物2的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖；圖7～9分別是實施例12所得產物1的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖；圖10～12分別是實施例12所得產物2的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖；圖13～15分別是實施例13所得產物1的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖；圖16～18分別是實施例13所得產物2的氫譜圖、碳譜圖和磷譜圖。具體實施方式下面結合實施例及附圖對本專利技術作進一步詳細的描述，但本專利技術的實施方式不限于此。實施例1在反應管中加入0.2毫摩爾苯乙酮對甲苯磺酰腙、0.2毫摩爾叔丁醇鉀，0.02毫摩爾芐基三乙基氯化銨(Benzyltriethylammoniumchloride,TEBAC)和2毫升甲苯，在惰性氣氛保護下室溫轉速600rpm攪拌反應2小時，停止攪拌。加入0.1毫摩爾乙酰氨基烯磷酸酯(NicolasLefevre,Jean-LouisBrayer,BenoitFolleas,SylvainDarses,OrganicLetters,2013,15,4274–4276)，在90攝氏度下轉速600rpm下攪拌反應12小時本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟：在反應器中，加入N?對甲苯磺酰腙類化合物、相轉移催化劑、堿和有機溶劑，先在惰性氣氛保護下室溫攪拌一段時間后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升溫至60～100℃攪拌反應10～24小時，反應結束后冷卻至室溫，產物經分離純化，得到所述含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物；所述的N?對甲苯磺酰腙類化合物為

【技術特征摘要】
1.一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟：在反應器中，加入N-對甲苯磺酰腙類化合物、相轉移催化劑、堿和有機溶劑，先在惰性氣氛保護下室溫攪拌一段時間后再加入乙酰氨基烯磷酸酯并升溫至60～100℃攪拌反應10～24小時，反應結束后冷卻至室溫，產物經分離純化，得到所述含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物；所述的N-對甲苯磺酰腙類化合物為其中，Ts表示對甲苯磺酰基，R1包括苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基或萘環；R2包括氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基或苯并六元環。2.根據權利要求1所述的一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述N-對甲苯磺酰腙類化合物與乙酰氨基烯磷酸酯的摩爾比為(0.5～4):1。3.根據權利要求1所述的一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基硫氫酸銨、芐基三乙基氯化銨、芐基三甲基氯化銨和四丁基溴化膦中的一種或兩種以上。4.根據權利要求1所述的一種含連續季碳中心環丙烷氨基磷酸酯類化合物的合成方法，其特征在于：所述堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鋰、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉和碳酸銫中的一種或兩種以上，堿的加入量與乙酰氨...

【專利技術屬性】
技術研發人員：伍婉卿，林芝銘，竺傳樂，
申請(專利權)人：華南理工大學，
類型：發明
國別省市：廣東,44