細霉素衍生物制造技術

＊＊＊ ［Ⅰ］ 本發明專利技術公開了一種通式（Ⅰ）表示的化合物或其鹽，所述化合物及其鹽顯示出優良的消化道運動促進作用，同時與公知的紅霉素衍生物相比較，因胃酸分解的程度顯著降低，因而可以口服。（*該技術在2013年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及對哺乳動物的消化道收縮運動有促進作用，可用作消化道收縮運動促進劑的紅霉素衍生物。消化道運動促進劑，從其作用來看可分為直接的乙酰膽堿激動藥(aclatonium napadisilate)、間接的乙酰膽堿激動藥(cisapride)、多巴胺截止藥(domperidone)及鴉片制劑激動藥(馬來酸曲美布汀)四大類，它們作為對由于消化道運動的功能異常，特別是運動低下所引起的消化道不適等消化器官癥狀的治療藥而廣泛應用。然而，這些藥劑都伴隨有因多巴胺截止作用而引起的垂體外路癥狀和乳汁分泌亢進等副作用。而且，由于這些藥劑促進的消化道運動方式，和自然產生的生理過程從上部消化道傳遞到下部消化道的運動不相同，因此常常伴有腹瀉、嘔吐等副作用。另一方面，作為刺激消化道收縮運動的消化道激素、已知有motilin，然而從天然提取及化學合成的motilin的供給不能得到滿足，大量提供是困難的。而且，motilin是由22個氨基酸構成的肽，因此作為口服制劑開發是很困難的。近年來，發現紅霉素及其衍生物具有強的消化道收縮促進活性，把作為其衍生物之一的EM-523用作消化道運動促進劑正在開發中(特開昭60-218321號，特開昭61-87625號，特開昭63-99016號，特開昭63-99092號及The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol.251.No.2.PP 07-712，1989)。然而，EM-523在酸中不穩定，預計經口服用時，會因胃酸的分解作用而減弱。因此，本專利技術者們為了發現抗酸性并且可口服的紅霉素衍生物進行了努力的研究，經反復研究的結果，發現以前文獻未記載過的下述新型紅霉素衍生物就具有這種性質和作用，并基于這些發現完成了本專利技術。本專利技術化合物用下述通式(Ⅰ)表示。 (式中，R1表示氫原子或酰基;R2和R3可以相同或不同，代表氫原子，羥基，酰氧基或一起成為＝O;R4表示氫原子或低級烷基;R5表示低級烷基;Y表示-NR6R7或-N+R8R9R10X-。其中R6和R7可相同或不同，表示氫原子，酰基，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基;R8，R9和R10可相同或不同，表示氫原子，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基;X表示陰離子)。在本專利技術中，作為酰基，可列舉甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，三甲基乙酰基，苯酰基，乙氧甲酰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基等;作為酰氧基，可列舉甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，三甲基乙酰氧基，苯酰氧基，乙氧甲酰氧基，叔丁氧羰氧基，芐氧羰氧基等;作為低級烷基，可列舉碳原子數為1-6的烷基，優選為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等;作為環烷基，可列舉碳原子數為3-8的環烷基，優選環丁基、環戊基、環己基等;作為低級鏈烯基，可列舉碳原子數為2-6的鏈烯基，優選為乙烯基，烯丙基，正丁烯基，異丁烯基，仲丁烯基等;作為低級炔基，可列舉碳原子數為2-6的炔基，優選為乙炔基，丙炔基，丁炔基等;作為可具有取代基的低級烷基，環烷基，低級鏈烯基或低級炔基中的取代基，可列舉羥基，氨基，鹵原子，硝基，烷氧基，巰基，甲酰基等;作為陰離子，可列舉氯離子，溴離子，碘離子，羧酸根離子，磺酸根離子。此外，作為形成鹽的酸，可列舉氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸等無機酸以及乙酸，草酸，馬來酸，富馬酸，甲磺酸等有機酸。本專利技術化合物(1)，是在堿存在下使化合物(Ⅱ)與惰性溶劑中的烷化劑反應，然后根據需要，脫除保護基和進行烷基化而制得。作為用于該烷基化反應的烷基化劑，可列舉烷基鹵化物和烷基磺酸鹽等。作為堿，例如可用氫化鈉，烷氧基鈉，烷氧基鉀，烷基鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉等金屬堿和三乙胺，三甲胺等胺類。作為惰性溶劑，可使用甲醇，乙醇，丙醇，氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。 (式中，R1，R2，R3，R4和Y的定義與上述相同。)此外，本專利技術化合物(1)還可以應用實施例中記載的具體方法制得。本專利技術化合物(1)，從下述試驗例可清楚地看出，與EM-523不同，它不僅在酸性條件下活性沒有降低，而且口服時顯示出強的消化道運動促進作用，因而特別是作為口服劑，作為哺乳動物消化道的收縮運動促進劑是極有效的。以下，關于本專利技術化合物的制備，根據實施例進一步詳細說明，但本專利技術并不受這些實施例的限制。實施例1(1)將N，2′-0-雙(苯氧羰基)-脫(N-甲基)紅霉素A(化合物1)38.7g溶于100ml乙酸中，室溫下攪拌1小時。減壓下濃縮，向殘渣中加氯仿300ml，按照用水100ml兩次，飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，水100ml的順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。獲得N，2′-0-雙(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物2)的白色粉末37.9g(收率99%)。化合物1用文獻記載的方法合成(E.H.Flynn.H，W.Murphy，R.E.McMahon，Journal of the American Chemical Society 77 3104(1955)。 (2)將37.9g化合物2和4-二甲基氨基吡啶38.0g溶于200ml二氯乙烷中，冰冷卻下將28ml芐酯基氯在90分鐘內滴加完。5小時后再于冰冷卻下添加9.0g雀-二甲基氨基吡啶和7.0ml芐酯基氯，讓其緩慢回到室溫，同時攪拌18小時。在反應液中，添加300ml二氯甲烷，按照1N鹽酸200ml兩次，水200ml，飽和碳酸氫鈉水溶液200ml，水200ml的順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-濃氨水(100∶1∶0.1)提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物3)的白色粉末36.6g(收率83%)。 (3)將27.7g化合物3溶解于110ml的二甲基甲酰胺中，氮氣流中，冰冷卻下添加2.47g氫化鈉(60%油性)，經10分鐘攪拌后，加15ml芐基溴使之反應2小時。放入飽和碳酸氫鈉水溶液500ml中，用500ml乙醚萃取2次，用200ml水將萃取液洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-11-0-芐基-8，9-脫水紅霉素A6，9-半酮縮醇(化合物4)的白色粉末12.4g(收率41%)。 (4)將12.4g化合物4溶解在50ml的二甲基甲酰胺中，氮氣流中、冰冷卻下添加2.10g(60%油性)氫化鈉，經15分鐘攪拌后，加6.5ml甲基碘。水冷卻下使之反應2小時，室溫下反應2小時后，放入300ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用200ml乙醚萃取2次。用200ml水將萃取液洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯(4∶1))提純，獲得N，2′-0，4″-0-三(芐氧羰基)-脫(N-甲基)-11-0-芐基-1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
通式（Ⅰ）表示的化合物或其鹽＊＊＊ ［Ⅰ］（式中，Ｒ１表示氫原子或酰基；Ｒ２和Ｒ３可以相同或不同，代表氫原子，羥基，酰氧基或一起成為＝０；Ｒ４表示氫原子或低級烷基；Ｒ５表示低級烷基；Ｙ表示－ＮＲ６Ｒ７或－Ｎ↑［＋］Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｘ↑ ［－］。其中Ｒ６和Ｒ７可相同或不同，表示氫原子，酰基，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基；Ｒ８，Ｒ９和Ｒ１０可相同或不同，表示氫原子，可具有取代基的低級烷基，可具有取代基的環烷基，可具有取代基的低級鏈烯基或者可具有取代基的低級炔基；Ｘ表示陰離子）。

【技術特征摘要】
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：古賀弘，都筑康一，
申請(專利權)人：中外制藥株式會社，
類型：發明
國別省市：JP[日本]