一種(4S,7RS)?佳樂麝香的合成方法技術

本發明專利技術屬于香精香料化學合成技術領域，具體涉及一種合成(4S,7RS)?佳樂麝香的方法，該方法采用：溴代五甲基茚滿與金屬鎂生成格氏試劑，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷；五甲基茚滿硅烷再在(1S,2S)?N,N?二甲基?1,2?二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2?溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(S)?六甲基茚滿酸酯；(S)?六甲基茚滿酸酯經二異丁基氫化鋁(DIBAL?H)還原為(S)?六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)?佳樂麝香。本發明專利技術合成路線簡捷，反應條件溫和，總產率為40％，產物光學純度為91％。

A (4S, 7RS) Galaxolide the synthesis method

The invention belongs to the technical field of chemical synthesis of flavor and fragrance, in particular relates to a method for the synthesis of (4S, 7RS) Galaxolide, this method uses five: bromination of methyl indan and magnesium to generate Grignard reagent, and then reacted with tetramethoxysilane five methyl indene silane; five methyl indene and silane in (1S, 2S) N, N 1,2 catalyzed two methyl two phenyl ethylenediamine and nickel chloride, and 2 bromo propionate racemic asymmetric cross coupling reaction synthesis of Hiyama (S) six methyl indene ester; (S) six methyl indene acid ester by two isobutyl aluminum hydride (DIBAL H) reduced to six (S) methyl indanol, finally with paraformaldehyde (4S, 7RS) reaction galaxolide. The synthesis route of the invention is simple and convenient, the reaction condition is mild, the total yield is 40%, and the optical purity of the product is 91%.

【技術實現步驟摘要】
一種(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法
本專利技術屬于香料香精化學合成
，具體涉及一種新的合成(4S,7RS)-佳樂麝香的方法。
技術介紹
佳樂麝香(Galaxolide)是一種多環類人工合成麝香，由美國國際香精香料公司(IFF)的科學家Heeringa與Beets首次合成(Heeringa,L.G.；Beets,M.G.J.PatentUS3360530,1967,12,26)。佳樂麝香具有香氣濃郁，香型優雅，留香持久，穩定性好，無毒等諸多優點，廣泛用于化妝品、煙草香精、食用香精等(唐健,當代化工,2008,37,218–220.Correia,P.；Cruz,A.；Santos,L.；Alves,A.Int.J.Cosmet.Sci.2013,35,299–309.)。Frater的研究表明，(4S,7R)-佳樂麝香與(4S,7S)-佳樂麝香具有濃郁的麝香氣味，而其非對映異構體(4R,7R)-佳樂麝香與(4R,7S)-佳樂麝香幾乎無味(Frater,G.；Muller,U.；Kraft,P.Helv.Chim.Acta1999,82(10),1656-1665.)。(4S,7RS)-佳樂麝香的結構式如式1所示，其結構最重要的是4位的手性甲基。佳樂麝香(Galaxolide)是目前使用量最大的一種人工合成麝香，因而，在土壤、水體與空氣中均可檢測出佳樂麝香(Heberer,T.ActaHydrochim.Hydrobio.2003,30,227-243.；Weschler,C.J.；Nazaroff,W.W.IndoorAir2012,22,356-377.)。佳樂麝香的殘留問題逐漸被重視，需要降低其對環境的污染。因而，研究合成具有香氣的(4S,7RS)-佳樂麝香具有重要的應用價值。目前，合成(4S,7RS)-佳樂麝香的方法只有兩種，即手性源法與不對稱催化法。(1)手性源法是利用手性原料光學純的環氧丙烷與五甲基茚滿反應，生成六甲基茚滿醇，然后再與甲醛反應生成目標物(4S,7RS)-佳樂麝香(Frater,G.；Mueller,U.；Petrzilka,M.PatentEP0677521A,1995,2,22.)。(2)不對稱催化法是以五甲基茚滿為起始原料，經溴代、偶聯與加氫甲酰化反應，然后利用烯烴的不對稱氫化反應，得到(S)-六甲基茚滿酸，再經還原生成(S)-六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)-佳樂麝香(Ciappa,A.；Matteoli,U.；Scrivanti,A.Tetrahedron:Asymmetry2002,13,2193-2195.)。雖然關于合成(4S,7RS)-佳樂麝香的研究已有幾例報道，但現有方法存在需要化學劑量的手性源試劑、合成路線繁瑣等問題。因此，研究新的、高效的、對環境友好的、簡捷的合成(4S,7RS)-佳樂麝香的方法，具有重要的意義。
技術實現思路
基于上述原因，申請人經過多年創造性研究，得到一種新的合成(4S,7RS)-佳樂麝香的方法，該方法采用：溴代五甲基茚滿與金屬鎂生成格氏試劑，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷；五甲基茚滿硅烷再在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2-溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(S)-六甲基茚滿酸酯；(S)-六甲基茚滿酸酯經二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為(S)-六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)-佳樂麝香。本專利技術合成路線簡捷，反應條件溫和，總產率為40％，產物光學純度為91％。本專利技術旨在提供一種鎳催化的不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(4S,7RS)-佳樂麝香的新方法。本專利技術以溴代五甲基茚滿(式2中標注為1)為起始原料，與金屬鎂生成格氏試劑(式2中標注為2)，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷(式2中標注為3)。再在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2-溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應，在酯基的α-位引入五甲基茚滿，合成(S)-六甲基茚滿酸酯(式2中標注為4)，經二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為(S)-六甲基茚滿醇(式2中標注為5)。最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)-佳樂麝香。本專利技術合成(4S,7RS)-佳樂麝香的具體路線參見式2。本專利技術通過下述技術方案實現的。一種(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法，包括如下步驟：溴代五甲基茚滿與金屬鎂生成格氏試劑，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷；五甲基茚滿硅烷再在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2-溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(S)-六甲基茚滿酸酯；(S)-六甲基茚滿酸酯經二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為(S)-六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)-佳樂麝香。其中五甲基茚滿硅烷的合成方法為：氬氣保護下，溴代五甲基茚滿與鎂粉生成格氏試劑，滴入四甲氧基硅烷的四氫呋喃溶液中，在-30℃下攪拌反應，升溫至室溫，繼續攪拌反應，反應結束后用有機溶劑稀釋反應液，經水洗、干燥、減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜純化，制得五甲基茚滿硅烷。其中(S)-六甲基茚滿酸酯的合成方法為：氬氣保護下，將外消旋的2-鹵代丙酸酯與五甲基茚滿硅烷依次加入NiCl與(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺的溶液中，室溫下攪拌反應，反應結束后淬滅反應，經分液、萃取、NaCl溶液洗滌、干燥、減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜純化，制得(S)-六甲基茚滿酸酯。其中(S)-六甲基茚滿醇的合成方法為：氬氣保護下，–78℃下，將二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)的甲苯溶液滴入(S)-六甲基茚滿酸酯的二氯甲烷溶液中，攪拌反應，反應液升溫至0℃，繼續攪拌反應，反應結束后淬滅反應，加入酒石酸鉀鈉水溶液，室溫下攪拌，經分液、萃取、干燥、減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜純化，制得(S)-六甲基茚滿醇。其中(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法為：在(S)-六甲基茚滿醇的二氯甲烷溶液中，依次加入五氯化磷與多聚甲醛，在50℃下，加入適量水，攪拌反應，反應結束后，回收溶劑、分液、堿洗，加熱回流；加入乙酸乙酯溶解，經NaCl溶液洗滌、干燥、減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜純化，制得(4S,7RS)-佳樂麝香。具體實施方式實施例1五甲基茚滿硅烷的合成氬氣保護下，在20mLSchlenk反應瓶中加入鎂粉(0.23g,9mmol)，真空干燥2h。加入溴代五甲基茚滿(0.54g,2mmol)的四氫呋喃溶液2mL，將混合物在50℃下緩慢加熱引發反應，然后緩慢加入剩余的溴代五甲基茚滿(1.07g,4mmol)的四氫呋喃溶液4mL。加完溴代物后，將反應混合物小心加熱至回流，繼續加熱攪拌反應5h，制得五甲基茚滿格氏試劑。氬氣保護下，在50mLSchlenk反應瓶中加入四甲氧基硅烷(2.74g,18mmol)與四氫呋喃(10mL)，攪拌均勻。將混合液溫度降至-30℃，然后逐滴加入五甲基茚滿格氏試劑的四氫呋喃溶液6mL。在-30℃下攪拌反應1h，然后緩慢升溫至室溫，繼續攪拌反應12h。反應結束后，將反應混合液用6本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種(4S,7RS)?佳樂麝香的合成方法，其特征在于包括如下步驟：溴代五甲基茚滿與金屬鎂生成格氏試劑，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷；五甲基茚滿硅烷再在(1S,2S)?N,N?二甲基?1,2?二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2?溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(S)?六甲基茚滿酸酯；(S)?六甲基茚滿酸酯經二異丁基氫化鋁(DIBAL?H)還原為(S)?六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)?佳樂麝香。

【技術特征摘要】
1.一種(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法，其特征在于包括如下步驟：溴代五甲基茚滿與金屬鎂生成格氏試劑，然后與四甲氧基硅烷反應得到五甲基茚滿硅烷；五甲基茚滿硅烷再在(1S,2S)-N,N-二甲基-1,2-二苯基乙二胺與氯化鎳的催化下，與外消旋的2-溴代丙酸酯發生不對稱Hiyama交叉偶聯反應合成(S)-六甲基茚滿酸酯；(S)-六甲基茚滿酸酯經二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為(S)-六甲基茚滿醇，最后與多聚甲醛反應得到(4S,7RS)-佳樂麝香。2.根據權利要求1所述的一種(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法，其特征在于合成五甲基茚滿硅烷的方法為：氬氣保護下，溴代五甲基茚滿與鎂粉生成格氏試劑，滴入四甲氧基硅烷的四氫呋喃溶液中，在-30℃下攪拌反應，升溫至室溫，繼續攪拌反應，反應結束后用有機溶劑稀釋反應液，經水洗、干燥、減壓濃縮，最后用硅膠柱色譜純化，制得五甲基茚滿硅烷。3.根據權利要求1所述的一種(4S,7RS)-佳樂麝香的合成方法，其特征在于合成(S)-六甲基茚滿酸酯的方法為：氬氣保護下，將外消旋的2-鹵代丙酸酯與五甲基茚滿硅烷依次加入NiCl...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張國清，楊大志，袁西福，
申請(專利權)人：北京安勝瑞力科技有限公司，
類型：發明
國別省市：北京,11