本發明專利技術涉及一種Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基絲氨酸的合成方法，主要解決原合成方法存在的步驟多，周期長，且該路線用到易燃易爆且毒性較大的原料，三廢污染嚴重，成本高的技術問題。本發明專利技術的技術方案為：一種Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基絲氨酸的合成方法，包括以下步驟：ａ．絲氨酸在無水甲醇溶劑中通入ＨＣｌ氣體，反應１０－１４小時后蒸餾后得到絲氨酸甲酯鹽酸鹽；ｂ．絲氨酸甲酯鹽酸鹽在二氧六環或者二氯甲烷為溶劑直接在對甲苯磺酸催化下通入異丁烯反應得到Ｏ－叔丁基絲氨酸甲酯；ｃ．Ｏ－叔丁基絲氨酸甲酯直接皂化得到Ｏ－叔丁基絲氨酸；ｄ．Ｏ－叔丁基絲氨酸同Ｆｍｏｃ－Ｃｌ或者Ｆｍｏｃ－ｏｓｕ反應２－５個小時得到Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基絲氨酸。本發明專利技術得到的產品是非常重要的合成多肽的原料。
【技術實現步驟摘要】
:本專利技術涉及一種N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的合成方法，獲得的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸是個非常重要的合成多肽的原料。
技術介紹
目前合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的合成路線如下a. 絲氨酸在無水甲醇溶劑中通入HCl氣體，反應12小時后蒸餾后得到絲氨酸甲酯鹽 酸鹽；b. 絲氨酸甲酯鹽酸鹽與芐氧羰基酰氯室溫反應得到N-芐氧羰基-絲氨酸甲酯；c. N-節氧羰基-絲氨酸甲酯在硫酸的催化下通入異丁烯氣體，以二氯甲烷或者二氧 六環作為溶劑，反應96個小時得到N-芐氧羰基-0-叔丁基絲氨酸甲酯；d. N-節氧羰基-O-叔丁基絲氨酸甲酯在甲醇或者丙酮溶劑中皂化反應10個小時得到 N-芐氧羰基-O-叔丁基絲氨酸；e. N-芐氧羰基-O-叔丁基絲氨酸用鈀碳做催化劑，通氫氣反應得到O-叔丁基絲氨酸；f. 0-叔丁基絲氨酸同Fmoc-C成者Fmoc-osu反應3個小時得到N-芴甲氧羰基-0-叔 丁基絲氨酸。其工藝流程步驟為H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至Z-Ser-0ME至Z-Ser (tBu) -OME至Z-Ser (tBu)-OH至 H-Ser (tBu) -OH至Fmoc-Ser (tBu) -oh該工藝流程步驟多，周期長，且該路線用到易燃易爆且毒性較大的原料，三廢污染 嚴重，成本高，綜合效益差。因此開發出低成本易操作危險性小的工藝非常重要。
技術實現思路
本專利技術的目的提供了N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的合成方法，主要解決原合成方法存在的 步驟多，周期長，且該路線用到易燃易爆且毒性較大的原料，三廢污染嚴重，成本 高的技術問題。本專利技術的技術方案為 一種N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的合成方法，包括以 下步驟a. 絲氨酸在無水甲醇溶劑中通入Ha氣體，反應10-14小時后蒸餾后得到絲氨酸甲 酯鹽酸鹽；b. 絲氨酸甲酯鹽酸鹽在二氧六環或者二氯甲烷為溶劑直接在對甲苯磺酸催化下通入異丁烯反應48-96個小時得到0-叔丁基絲氨酸甲酯；c. 0-叔丁基絲氨酸甲酯直接皂化l-5個小時得到0-叔丁基絲氨酸；d. 0-叔丁基絲氨酸同Fmoc-a或者Fmoc-osu反應2-5個小時得到N-芴甲氧羰基-0. 叔丁基絲氨酸。本專利技術工藝流程步驟為H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至H-Ser (tBu)-OMe. T0S至H-Ser (tBu)-0H至 Fmoc-Ser(tBu)-OH步驟b中絲氨酸甲酯鹽酸鹽、對甲苯磺酸和溶劑二氧六環或者二氯甲烷重量 比按1: (1-8) : (15-20)的比例混合，控制溫度在-2CTC到-5'C,向混合體系中加入 異丁烯，之后封閉體系，升溫到5-1(TC反應48-96個小時，反應結束后蒸餾脫去溶劑 得到O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽。步驟c所述的皂化反應O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽直接和溶劑甲醇或 者丙酮重量比為1: (8-20)混合，在溫度5-35'C下加入適量的氫氧化鈉水溶液，皂 化反應1-5個小時得到0-叔丁基絲氨酸。步驟d中在得到的O-叔丁基絲氨酸溶液體系中加入適量的Fmoc-a或者 Fmoc-osu(溶解在5倍重量的乙腈中)，室溫反應2-5個小時，之后酸化處理得到N-芴 甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸。本專利技術的有益效果是本專利技術由絲氨酸甲酯鹽酸鹽為開始原料， 一鍋法合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸，不需要處理出中間體，步驟簡單，處理方便，大大省 去了中間處理的原料溶劑，降低成本。減少了中間用芐氧羰基氯這個毒性和污染比 較大的原料，且省去了氫化中需要氫氣這個易燃易爆原料，縮短了生產周期，操作 簡單。本專利技術中用到的縮寫表示如下Fmoc:芴甲氧羰基Fmoc-osu:芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺Fmoc-Cl:芴甲氧羰酰氯tBu:叔丁基Ser:絲氨酸Me:甲基Z:芐氧羰基O:氧N:氮TOS:對甲苯磺酸基 Z-Ser-OMe: N-芐氧羰基-絲氨酸甲酯 Z-Ser(tBu)-OMe: N-芐氧羰基-O-叔丁基絲氨酸甲酯 H-Ser-OME. HC1:絲氨酸甲酯鹽酸鹽H-Ser(tBu)-OMe. T0S: O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽Z-SeHtBu)-0H: N-芐氧羰基-O-叔丁基絲氨酸H-Ser(tBu)-0H: O-叔丁基絲氨酸Fmoc-Ser (tBu) _0H: N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸具體實施例方式本專利技術包括但不限于下述實例實施例1絲氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將絲氨酸10公斤投入100公斤無水甲醇中，室溫下通入HCl 15公斤，反應10個小時，之后蒸餾去溶劑得到絲氨酸甲酯鹽酸鹽13.4公斤。 O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽的制備上步得到的絲氨酸甲酯鹽酸鹽13.4公斤 加入到200公斤二氧六環中，在加入80公斤對甲苯磺酸，溫度-5'C加入異丁烯，溫 度10。C反應48個小時，脫去溶劑得到O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽。 O-叔丁基絲氨酸的制備把O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽投入到320公斤甲醇 中，加入25公斤氫氧化鈉水溶液，溫度5r，反應1個小時，得到O-叔丁基絲氨酸的 甲醇水溶液。N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的制備把Fmoc-osu22.5公斤(溶解在112公斤乙腈) 加入上一步體系中，室溫反應2個小時，之后鹽酸酸化,二氯甲烷萃取分層，中性干 燥劑干燥，脫去溶劑得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基絲氨酸21.9公斤，總計得率為60%. HPLC:99.67。，熔點129.9—130.3。C，旋光24.1 (01 ，醋酸乙酯)。實施例2絲氨酸甲酯鹽酸鹽的制備絲氨酸80公斤投入800公斤無水甲醇中，室溫下通入HCl 120公斤，反應12個小時，之后蒸熘去溶劑得到絲氨酸甲酯鹽酸鹽106公斤。 O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽的制備上步得到的106公斤絲氨酸甲酯鹽酸鹽 投入1800公斤二氯甲烷中，加入632公斤對甲苯磺酸，溫度-2(TC加入異丁烯，之后 溫度1CTC反應72個小時，脫去二氯甲垸得到O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽。 O-叔丁基絲氨酸的制備把O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽投入到2000公斤丙酮 中，加入200公斤氫氧化鈉水溶液，溫度5匸，反應3個小時，得到O-叔丁基絲氨酸 的丙酮水溶液。N-芴甲氧羰基-O-叔丁基絲氨酸的制備把Fmoc-osu192公斤(溶解在960公斤乙腈) 加入上一步體系中，室溫反應3個小時，之后鹽酸酸化,二氯甲烷萃取分層，中性干 燥劑干燥，脫去溶劑，得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基絲氨酸179.6公斤。總計得率為 61.5%. HPLC:99.3化，熔點128.8—131.rc,旋光23.9(01 ，醋酸乙酯)。實施例3絲氨酸甲酯鹽酸鹽的制備將絲氨酸100公斤投入1000公斤無水甲醇中，室溫下通 入HCl 150公斤，反應14個小時，之后蒸餾去溶劑得到絲氨酸甲酯鹽酸鹽135公斤。 O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽的制備上步得到的絲氨酸甲酯鹽酸鹽135公斤 加入到2000公斤二氧六環中，在加入800公斤對甲苯磺酸，溫度-5'C加入異丁烯， 溫度1CTC反應96個小時，脫去溶劑得到O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽。 O-叔丁基絲氨酸的制備把O-叔丁基絲氨酸甲酯對甲苯磺酸鹽投入到3200公斤甲醇 中，加入本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基絲氨酸的合成方法，其特征是包括以下步驟： ａ．絲氨酸在無水甲醇溶劑中通入ＨＣｌ氣體，反應１０－１４小時后蒸餾后得到絲氨酸甲酯鹽酸鹽； ｂ．絲氨酸甲酯鹽酸鹽在二氧六環或者二氯甲烷為溶劑直接在對甲苯磺酸催化下通入異丁烯反應４８－９６小時得到Ｏ－叔丁基絲氨酸甲酯； ｃ．Ｏ－叔丁基絲氨酸甲酯直接皂化１－５個小時得到Ｏ－叔丁基絲氨酸； ｄ．Ｏ－叔丁基絲氨酸同芴甲氧羰酰氯或者芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺反應２－５個小時得到Ｎ－芴甲氧羰基－Ｏ－叔丁基絲氨酸。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：徐紅巖，付等良，朱銀，
申請(專利權)人：吉爾生化上海有限公司，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]
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