一種替比培南匹伏酯的單晶A及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種替比培南匹伏酯的單晶A及其制備方法。晶胞參數(shù)：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。本發(fā)明專利技術(shù)制備的替比培南匹伏酯的單晶A形態(tài)良好，純度高于99.5％，單雜小于0.1％，穩(wěn)定性好。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體的是涉及一種替比培南匹伏酯的單晶A及其制備方法。
技術(shù)介紹
小兒肺炎是威脅我國兒童健康的嚴(yán)重疾病，無論是發(fā)病率還是病死率均居首位。一般支氣管肺炎由細(xì)菌所致者，流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌占細(xì)菌性肺炎的60％以上。在我國，肺炎占兒科住院患者24.5％～65.2％；5歲以下兒童每年105萬死亡病例中，死于肺炎患者占30萬，為此年齡組兒童第一位死因。碳青霉烯類抗生素(carbapenems)是20世紀(jì)70年代開始研究的一類具有特定分子結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。碳青霉烯類抗生素是迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)的一類抗生素。替比培南匹伏酯(Tebipenempivoxil，式1)由惠氏制藥進(jìn)行研發(fā)，后由明治制果公司獲得了該藥在日本的開發(fā)權(quán)，并與2009.04月在日本獲得批準(zhǔn)，是第一個(gè)口服1-β-甲基碳青霉烯抗菌素。其抗菌活性同亞胺培南，尤其對肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌有很強(qiáng)活性，對青霉素敏感的肺炎鏈球菌(PSSP)與青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)的MIC90分別為0.002μg/mL與0.063μg/mL。替比培南匹伏酯抗菌譜廣。對大多數(shù)臨床分離的菌株，替比培南匹伏酯均表現(xiàn)出比青霉素系列及頭孢系列更強(qiáng)的抗菌性，而與其他注射用的碳青霉烯類抗生素相比，替比培南匹伏酯也表現(xiàn)出同程度或更強(qiáng)的抗菌效果。目前適應(yīng)癥為兒童的肺炎、中耳炎、副鼻腔炎，成人的治療已完成Ⅱ期臨床。手性分子絕對構(gòu)型的測定在不對稱合成化學(xué)中有著重要的意義。表征手性分子絕對構(gòu)型(AbsoluteConfiguration)有多種方法,如X-射線單晶衍射法(SXRD)、圓二色譜法(CD)、旋光光譜法ORD)、核磁共振法(NMR)等等。自從上世紀(jì)50年代初,J.M.Bijvoet應(yīng)用X-射線單晶衍射法完成了首例(酒石酸銣鈉)晶體的絕對構(gòu)型測定后,X-射線單晶衍射法便成為人們公認(rèn)的表征手性分子絕對構(gòu)型最有效、最具權(quán)威性的方法。如式I所示，替比培南匹伏酯的結(jié)構(gòu)存在4個(gè)手性碳，理論上存在16種光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體在常規(guī)的MS、核磁等結(jié)構(gòu)確證方式差別較小，通常難以有效地證明其絕對結(jié)構(gòu)。因而制備替比培南匹伏酯單晶，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析是確定絕對構(gòu)型的有效方法。然而，常規(guī)的制備單晶方法包括溶液生長法，擴(kuò)散法等，為了使晶體逐漸生長，所需要時(shí)間經(jīng)常需要10天以上。但是β-甲基碳青霉烯抗菌素通常在溶液狀態(tài)下并不穩(wěn)定，替比培南匹伏酯在有機(jī)溶劑中容易出現(xiàn)降解，導(dǎo)致常規(guī)的單晶制備方法并不適用替比培南匹伏酯單晶的制備。然而通過真空條件下去除溶劑的方法，容易出現(xiàn)無定型形態(tài)，迄今為止，還未見替比培南匹伏酯的單晶及其制備方法的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)提供了一種替比培南匹伏酯的單晶A，該單晶形態(tài)良好，能夠有效地表征其立體結(jié)構(gòu)。本專利技術(shù)還提供替比培南匹伏酯的單晶A的制備方法，本專利技術(shù)通過選擇揮發(fā)性適宜的有機(jī)溶劑溶解，然后在真空條件下脫除溶劑的方法，可制備形態(tài)良好的單晶A樣品。本專利技術(shù)的技術(shù)方案為：一種替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，晶胞參數(shù)：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的替比培南匹伏酯的單晶A的1個(gè)不對稱單位內(nèi)化學(xué)計(jì)量式為C22H31N3O6S2，單個(gè)分子量為497.62，晶體密度1.292g/cm3。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的替比培南匹伏酯的單晶A用X-射線衍射儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，CuKα輻射，石墨單色器，單導(dǎo)管直徑ф＝0.50mm，晶體與CCD探測器距離d＝60.3mm，管壓40kV，管流30mA，掃描方式：ω掃描，收集總衍射點(diǎn)數(shù)為3454個(gè)，獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)為2483個(gè)，可觀察點(diǎn)數(shù)(|F|2≥2σ|F|2)為2392個(gè)。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的替比培南匹伏酯的單晶A的HPLC圖譜如圖2所示；MS圖譜如圖3所示；HNMR圖譜如圖4所示；CNMR圖譜如圖5所示。本專利技術(shù)所述的替比培南匹伏酯的單晶A的制備方法，步驟如下：將替比培南匹伏酯溶于有機(jī)溶劑中，真空條件下靜置加熱除去有機(jī)溶劑，得到所述的替比培南匹伏酯的單晶A。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的有機(jī)溶劑包括異丙醇，乙醇，甲醇，二氯甲烷或氯仿中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選為異丙醇。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的真空條件為0～30mmHg；進(jìn)一步優(yōu)選5～10mmHg。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的加熱溫度為30～80℃，進(jìn)一步優(yōu)選40～50℃。所述的有機(jī)溶劑與替比培南匹伏酯的體積質(zhì)量比可為本領(lǐng)域結(jié)晶時(shí)常規(guī)的體積質(zhì)量比，優(yōu)選的為10～300mL/g，進(jìn)一步優(yōu)選為50～150mL/g。根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述的靜置加熱時(shí)間為20～24h。本專利技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)選的具體制備方法如下：將體積質(zhì)量比50～150mL/g的異丙醇和替比培南匹伏酯混合，溶清，然后加熱至40～50℃，靜置，抽真空至5～10mmHg，保持20～24h后，生成無色透明塊狀晶體即替比培南匹伏酯的單晶A。本專利技術(shù)所用試劑和原料均市售可得。以上本專利技術(shù)制備方法中未特別說明的均按照現(xiàn)有技術(shù)。有益效果本專利技術(shù)制備的替比培南匹伏酯的單晶A，晶體大小及形態(tài)良好，能夠有效通過單晶X衍射證明本品的分子立體結(jié)構(gòu)。而且該方法所得的產(chǎn)品純度高于99.5％，單雜小于0.1％，加速試驗(yàn)顯示穩(wěn)定性優(yōu)于對比樣品。附圖說明圖1為實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖2為實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的HPLC圖譜；圖3為實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的MS圖譜；圖4為實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的HNMR圖譜；圖5為實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的CNMR圖譜。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本專利技術(shù)做進(jìn)一步的說明，但不限于此。實(shí)施例中所使用的設(shè)備及測試條件如下：粉末XRD，儀器型號：BrukerD8Advance，X-射線衍射儀；測試條件：Target:Cu40kv40mA。核磁共振儀器型號：VarianINOVA-400核磁共振儀，測試條件：溶劑CDCl3。質(zhì)譜儀器型號：Q-Tofmicro質(zhì)譜儀，測試條件：ESI。HPLC儀器型號：安捷倫1260。實(shí)施例1：替比培南匹伏酯單晶A的制備將替比培南匹伏酯1.5g和異丙醇15mL，加熱至40℃溶清，然后于50℃下靜置于玻璃瓶內(nèi)，抽真空至10mmHg，保持20h后，瓶壁生成無色透明塊狀晶體。HPLC純度：99.90％，最大單雜0.08％。晶胞參數(shù)：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。檢測條件：用BrukerSMARTAPEX-II衍射儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，CuKα輻射，石墨單色器，單導(dǎo)管直徑ф＝0.50mm，晶體與CCD探測器距離d＝60.3mm，管壓40kV，管流30mA，掃描方式：ω掃描，收集總衍射點(diǎn)數(shù)為3454個(gè)，獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)為2483個(gè)，可觀察點(diǎn)數(shù)(|F|2≥2σ|F|2)為2392個(gè)。采用直接法(Shelxs97)解析晶體結(jié)構(gòu)，獲得全部33個(gè)非氫原子位置，使用最小二乘法修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，使用幾何計(jì)算法和差值Fourier法獲得全部氫原子位置，最終可靠因子R1＝0.0433，wR2＝0.124本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，晶胞參數(shù)：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，晶胞參數(shù)：a＝7.7292(10)，b＝7.9892(9)，α＝108.300(7)，β＝92.553(7)，γ＝101.499(8)°。2.如權(quán)利要求1所述的替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的單晶A的1個(gè)不對稱單位內(nèi)化學(xué)計(jì)量式為C22H31N3O6S2，單個(gè)分子量為497.62，晶體密度1.292g/cm3。3.如權(quán)利要求1所述的替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的單晶A用X-射線衍射儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，CuKα輻射，石墨單色器，單導(dǎo)管直徑ф＝0.50mm，晶體與CCD探測器距離d＝60.3mm，管壓40kV，管流30mA，掃描方式：ω掃描，收集總衍射點(diǎn)數(shù)為3454個(gè)，獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)為2483個(gè)，可觀察點(diǎn)數(shù)(|F|2≥2σ|F|2)為2392個(gè)。4.如權(quán)利要求1所述的替比培南匹伏酯的單晶A，其特征在于，所述的替比培南匹伏酯的單晶A的HPLC圖譜如圖實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的HPLC圖譜所示；MS圖譜如圖實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的MS圖譜所示；HNMR圖譜如圖實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的HNMR圖譜所示；CNMR圖譜如圖實(shí)施例1所得替比培南匹伏酯單晶A的CN...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：隋強(qiáng)，方浩，楊新穎，
申請(專利權(quán))人：山東大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：山東;37