一種含有鄰二酚羥基的類EDTA配體和非釓磁共振造影劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種含有鄰二酚羥基的類EDTA配體2,2’,2”,2”’?((3?(3,4?二羥基苯基)丙烷?1,2二基)二胺四乙酸、基于該配體的非釓順磁性金屬配合物磁共振造影劑和非釓金屬簇集體磁共振造影劑及其制備方法。本發明專利技術首次制備出了2,2’,2”,2”’?((3?(3,4?二羥基苯基)丙烷?1,2二基)二胺四乙酸，該配體結合了鄰二酚羥基和EDTA兩種結構的優點，使基于該配體的非釓磁共振造影劑均具有較高的弛豫效率、較好的水溶性和結構穩定性；與臨床使用的Gd類造影劑相比，使用配位自組裝有序金屬簇集體造影劑，MRI成像效果更佳，能夠顯示更多細節，為多種疾病診斷提供更加準確的分析依據。

A kind of EDTA ligand and non gadolinium magnetic resonance contrast agent containing two hydroxyl groups and preparation method thereof

The invention discloses a containing two adjacent phenol hydroxyl EDTA ligand 2,2, \2\, \2\ (3 (3,4 (two hydroxyphenyl) propane 1,2 two base) two amine four acetic acid, the ligand based on non gadolinium paramagnetic metal complexes and non magnetic resonance contrast agent gadolinium metal cluster collective magnetic resonance contrast agent and preparation method thereof. The present invention is prepared for the first time, \2,2 2\, \2\ (3 (3,4 (two hydroxyphenyl) propane 1,2 two base) two amine four acetic acid, the ligand combines the advantages of the two adjacent phenol hydroxyl and EDTA two kinds of structures, which is based on non gadolinium magnetic resonance contrast agent in the the ligands have high relaxivity, good water solubility and stability of the structure; compared with the Gd contrast agent for clinical use, the use of self assembly coordination metal cluster collective MRI imaging contrast agent, better effect, can show more details for the diagnosis of various diseases and provide more accurate basis for analysis.

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬于分子影像學的生物醫藥材料
，涉及造影劑及其制備方法，具體涉及一種含有鄰二酚羥基的類EDTA配體和非釓磁共振造影劑及其制備方法。
技術介紹
磁共振成像(MRI，Magnetic Resonance Imaging)是一種非介入診斷技術，具有高空間分辨率和高軟組織對比度的特點；同時，MRI能多參數(質子密度、弛豫、化學位移等)、多方位和高對比度成像，兼具結構成像和功能成像的特點，其中結構成像可以顯示有形的實體病變，功能成像對腦、心、肝等功能性反應可以進行精確的判定。而相對于X-射線透視技術(X-Ray，CT(Computed Tomohtaphy))和放射造影技術(SPECT(Single Photo Emission Computed Tomography)，PET(Positron Emission Tomography))，MRI對人體沒有輻射影響，且具有更高的成像精度(特別是軟組織成像)；相對于超聲探測技術(US，Ultrasound)，核磁共振成像更加清晰，能夠顯示更多細節。因此，MRI是目前多種疾病診斷的重要手段。MRI造影劑(Contrast agents)的使用可以為影像醫生做出準確的診斷提供更多的物理、化學診斷數據，從而成為這一技術的重要組成部分。據統計，世界上大約30％MRI檢查為增強檢查，即需要使用造影劑。目前用于MRI的小分子造影劑主要為順磁性金屬離子配合物，如金屬離子Fe3+、Mn2+、Gd3+和Dy3+等的配合物，且以釓(Gd)類造影劑為主，如Gd-DTPA，Gd-DOTA等。其中已經用于臨床的Gd-DTPA(馬根維顯，Magnevist)、Gd-DTPA-BMA(釓二胺，Omniscan)、Gd-DO3A-HP(釓替醇，Prohance)、Gd-DOTA(Dotarem)和Gd-DO3A-butrol(Gadoburol)。對人體而言，釓是外源性金屬，游離的Gd3+是劇毒的，在體內分布于骨骼和肝臟，并可迅速導致肝臟壞死。2006年，美國食品和藥品管理局(FDA，Food and Drug Administration)陸續發現腎功能不全患者(腎小球濾過率＜30mL/(min·1.73m2))，在使用某些穩定性不高的釓類造影劑后，由于造影劑不能及時完全清除體外，從而出現全身皮膚硬化的腎源性系統纖維化(NSF，Nephrogenic Systemic Fibrosis)癥狀，嚴重者會出現組織器官受累。目前，對NSF尚無有效的治療方法。此外，單位濃度下，高弛豫效率(r1)的磁共振造影劑可以更有效地影響水分子的弛豫，在更小的劑量下達到同樣的對比增強效果，從而降低患者接觸有毒金屬的劑量，降低風險。在低場下(≦1.5T)，表征分子在溶液中的翻轉速率的旋轉相關時間(τR)是影響磁共振造影劑弛豫效率的最為重要的物理參數。臨床使用的小分子釓類造影劑(MW＝500左右)由于其在溶液中翻轉速率過快(τR:～0.1ns,25℃)，弛豫效率通常在2.5-5.0mmol-1s-1，遠遠低于理論預測值(～100.0mmol-1s-1,0.5T,25℃)。這也成為釓類造影劑發展的一個瓶頸。鑒于釓類造影劑潛在的多方面副作用以及較低的弛豫效率，具有較高弛豫效率的非釓磁共振造影劑的研發具有重要的臨床意義和社會意義。
技術實現思路
本專利技術的目的旨在針對上述現有技術中釓類造影劑的所帶來的巨大副作用，提供一種含有鄰二酚羥基的類EDTA配體2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，該配體為進一步制備非釓磁共振造影劑提供重要的結構基礎。本專利技術另一目的旨在提供上述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制備方法。本專利技術再一目的旨在基于EDTA(乙二胺四乙酸)配體優良的螯合性能，提供一種非釓順磁性金屬配合物磁共振造影劑，滿足用于臨床的MRI造影劑水溶性好、弛豫效率高、毒副作用低等特點。本專利技術再一目的旨在提供上述非釓順磁性金屬配合物磁共振造影劑的制備方法。本專利技術再一目的旨在提供一種基于配位自組裝的非釓金屬簇集體磁共振造影劑，該造影劑以上述非釓順磁性金屬配合物磁共振造影劑為基礎，再利用鄰二酚羥基與金屬離子配位形成中等分子量、致密的三聚體金屬簇集體結構，以提高弛豫效率。本專利技術再一目的旨在提供上述基于配位自組裝的非釓金屬簇集體磁共振造影劑的制備方法。為達到上述目的，本專利技術采用以下技術方案來實現。本專利技術提供了一種含有鄰二酚羥基的類EDTA配體——2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，結構式為：基于上述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸與金屬M的+2價或+3價離子配位，制成相應的順磁性金屬螯合物，即得到如下結構式所示的非釓順磁性金屬配合物磁共振造影劑：所述結構式中，M為順磁性金屬Mn、Fe、Eu或Dy的+2價離子，或Mn、Fe、Eu或Dy的+3價離子；M2為Na+或K+；當M為+2價離子時，a＝2；當M為+3價離子時，a＝3?；谏鲜?,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸先與金屬M的+2價或+3價離子配位，再與金屬M1的+2價、+3價或+4價離子配位組裝制成相應的順磁性金屬螯合物，即得到如下結構式所示的非釓金屬簇集體磁共振造影劑：所述結構式中，M為順磁性金屬Mn、Fe、Eu或Dy的+2價離子，或Mn、Fe、Eu或Dy的+3價離子；M1為金屬Sc、Ti、Mn或Fe的+2價離子，或Sc、Ti、Mn或Fe的+3價離子，或Sc、Ti、Mn或Fe的+4價離子；M2為Na+或K+；當M為+2價離子時，a＝2；當M為+3價離子時，a＝3；當M1為+2價離子時，b＝2；當M1為+3價離子時，b＝3；當M1為+4價離子時，b＝4。制備2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的化學反應式如下：以上化學反應式中的結構式命名對應關系為：結構式(2)：化學物2，[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二羥基)-苯基]丙酸甲酯；結構式(3)：化合物3，2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酸；結構式(4)：化合物4，2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酰胺；結構式(5)：化合物5，2-氨基-3-[(3,4-芐氧基)-苯基]丙胺；結構式(6)，化合物6，2-[N,N-二(乙酸芐酯基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸芐酯基)丙胺；結構式(7)，化合物7，2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸。本專利技術基于以上化學反應式來制備2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，制備方法如下：(一)制備結構式(2)的化合物2，[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二羥基)-苯基]丙酸甲酯：可以根據本領域中披露的常規方法制備(參考文獻Miller,D.D.；Hamada,A.；Clark,M.T.；Ade本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種2,2’,2”,2”’?((3?(3,4?二羥基苯基)丙烷?1,2二基)二胺四乙酸，其特征在于結構式為：

【技術特征摘要】
1.一種2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸，其特征在于結構式為：2.權利要求1所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制備方法，其特征在于步驟如下：(1)制備2-[N,N-二(乙酸芐酯基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸芐酯基)丙胺將2-氨基-3-[(3,4-芐氧基)-苯基]丙胺混懸于無水乙腈溶劑中，加入溴乙酸芐酯、K2CO3和KI，在攪拌下于40～60℃反應16～24小時，反應完成后對得到的反應液過濾，并將所得濾液旋干得殘留物；之后將殘留物進行后處理，所述后處理是用二氯甲烷溶解殘留物，再依次用稀鹽酸洗滌殘留物溶液去除K2CO3、用飽和食鹽水將殘留物溶液洗滌至中性、用無水硫酸鎂去除中性殘留物溶液中的水分、通過濃縮去除殘留物溶液中的溶劑二氯甲烷得后處理產物；將后處理產物經硅膠柱色譜純化，得到2-[N,N-二(乙酸芐酯基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸芐酯基)丙胺；所述2-氨基-3-[(3,4-芐氧基)-苯基]丙胺、溴乙酸芐酯、K2CO3、KI的摩爾比為1：(4～8)：(8～16)：0.1；(2)制備2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸將2-[N,N-二(乙酸芐酯基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸芐酯基)丙胺溶于乙酸乙酯與甲醇按照體積比1:1混合得到的復合溶劑中，再加入2-[N,N-二(乙酸芐酯基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]-N,N-二(乙酸芐酯基)丙胺質量10％～50％的鈀碳并通入氫氣在攪拌下于室溫反應16～24小時，反應完成后對得到的反應液過濾，并將所得濾液旋干得殘留物，再將殘留物經水/乙腈重結晶得到2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸。3.根據權利要求2所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制備方法，其特征在于2-氨基-3-[(3,4-芐氧基)-苯基]丙胺的制備方法為：將2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酰胺溶于二氯甲烷中，在攪拌下滴加三氟乙酸，三氟乙酸滴加完畢后在攪拌下于室溫反應1～3小時，反應完成后將反應液旋干得第一殘留物；將第一殘留物溶于無水四氫呋喃，再在冰浴、氮氣保護條件下加入BH3·THF的四氫呋喃溶液，回流16～24小時，回流結束后將所得液體旋干得第二殘留物；將第二殘留物用甲醇溶解，在攪拌下于室溫向第二殘留物的甲醇溶液中加入草酸的甲醇飽和溶液，草酸的甲醇飽和溶液加完后靜置至少30分鐘，再經過濾，得到的濾渣即為2-氨基-3-[(3,4-芐氧基)-苯基]丙胺；所述2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酰胺、三氟乙酸、BH3·THF、草酸的摩爾比為：1：(5～10)：(3～6)：(1～3)。4.根據權利要求3所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制備方法，其特征在于2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酰胺的制備方法為：將2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酸溶于無水DMF中，在冰鹽浴條件下加入EDCI、HOBt、DIPEA并攪拌均勻，然后通入氨氣在攪拌下反應12～24小時，反應完成后在室溫下向反應液中加水沉淀得到初產物，過濾出初產物，再將初產物經二氯甲烷/正己烷重結晶得到2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酰胺；所述2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酸、EDCI、HOBt、DIPEA的摩爾比為1：(1～3)：(1～3)：(2～9)。5.根據權利要求4所述2,2’,2”,2”’-((3-(3,4-二羥基苯基)丙烷-1,2二基)二胺四乙酸的制備方法，其特征在于2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]-3-[(3,4-二芐氧基)-苯基]丙酸的制備方法為：將[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-3-[(3,4-二羥基)-苯基]丙酸甲酯溶于無水DMF溶劑中，加入芐氯、K2CO3、KI，在攪拌下于40～60℃反應16～24小時，反應完成后將反應液過濾，并將濾液濃縮至干得殘留物；之后將殘留物進行后處理，所述殘留物的后處理是用乙酸乙酯溶解殘留物，再依次用稀鹽酸洗滌殘留物溶液去除K2CO3、用飽和食鹽水將殘留物溶液洗滌至中性、用無水硫酸鎂去除中性殘留物溶液中的水分、通過濃縮去除殘留物溶液中的溶劑乙酸乙酯得后處理產物；將后處理產物用乙醇重結晶得到重結晶產物，再將重結晶產物混懸于NaOH的甲醇-水混合液中，回流1～2小時，回流結束后冷卻至室溫，再加入濃鹽酸得到沉淀物，過濾出沉淀物并將沉淀物用乙醇重結晶即得到2-[(N-叔丁氧羰基)-氨基]]-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳釧，朱江，柳妍妍，吳昌強，王冰，聶宇亭，李云鶴，張春燕，黃渝程，陳天武，沈成義，張小明，
申請(專利權)人：川北醫學院，
類型：發明
國別省市：四川;51