本發明專利技術涉及一種化合物與替吉奧聯合在制備治療增生性疾病中的藥物中的用途。具體而言，本發明專利技術涉及式I化合物或其可藥用鹽與替吉奧聯合在制備治療增生性疾病如腫瘤的藥物中的用途，所述的腫瘤特別是消化系統腫瘤和肺癌。本發明專利技術人驚奇地發現，式I化合物或其可藥用鹽聯合替吉奧使用時，可以達到協同增效的作用。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種式I化合物與替吉奧聯合在制備治療增生性疾病中的藥物中的用途。
技術介紹
血管生成在生命的各種過程中發揮了重要作用，例如胚胎發育、傷口愈合以及雌性生殖功能。但異常的血管生成都和疾病有聯系，例如糖尿病導致的視網膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關節炎、動脈粥樣化。新血管的形成及其滲透性主要是通過血管內皮生長因素(VEGF)調節的，而腫瘤血管的生成有兩個不同的受體:VEGF-R1(fms-l ike酪氨酸激酶，Flt-1)和VEGF-R2(激酶轄區，KDR/胎兒肝臟激酶-1,Flk-1)。VEGF KDR受體是血管內皮細胞特有的(參見:Farrara et a 1.Endocr.Rev.1992,13,18；Neufield et al.FASEBJ.1999,13,9)。很多人類腫瘤，特別是神經膠質瘤和癌顯示出較高程度的VEGF及其受體。由此引出的假說是VEGF是由腫瘤細胞釋放出來的，它刺激了毛細血管的成長、以旁分泌的形式增生腫瘤內皮細胞并通過增加血液的供給加快了腫瘤的生長。增加了的VEGF現象可以解釋神經膠質瘤病人為什么會發生大腦水腫。對VEGF現象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接證明VEGF所起的作用就是體內腫瘤血管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗體、抑制信號轉導顯性一陰性VEGF-2突變體、反義VEGF RNA技術。所有的方法均可以減少神經膠質瘤細胞系或其他體內腫瘤細胞系的生長，進而抑制腫瘤血管生成。有三個主要機制在抗腫瘤的血管生成抑制劑活性方面起著重要作用:1、抑制脈管的生長，特別是毛細血管，這樣由于細胞死亡和增生之間存在平衡，最終沒有純凈的腫瘤生長。2、由于流進、流出腫瘤的血液缺乏從而阻止了腫瘤細胞的遷移。3、抑制內皮細胞的增生，從而避免周圍組織中的內皮細胞的旁分泌效應。目前已陸續研發出了一些酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGF活性，抑制腫瘤血管生長，從而治療腫瘤等增生性疾病。CN101676567A公開了一種如式I所示的VEGFR抑制劑，目前該化合物已經以甲磺酸鹽的形式被中國CFDA批準上市，用于二線化療失敗的晚期胃癌治療，根據III期臨床試驗結果，與安慰劑組對比，使用式I化合物甲磺酸鹽組中位總生存期(mOS)顯著延長(195天vs140天，HR＝0.71，p<0.016)。中位無進展生存期(mPFS)也顯著延長(78天和53天，HR＝0.44，p<0.0001)。替吉奧膠囊由日本大鵬藥品工業株式會社開發，于1999年3月上市，它是以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；再加入奧替拉西鉀保護胃腸粘膜，減少消化道反應，三者按摩爾比為1∶0.4∶1制成的口服膠囊制劑，用于胃癌、結腸直腸癌及頭頸部腫瘤的治療，目前有多種國產仿制藥獲批上市。雖然式I化合物或替吉奧單獨使用均能產生明顯的療效，但是對于惡性腫瘤來說，所述的療效仍然不能令人十分滿意。已經發現某些抗腫瘤藥聯合使用可提高療效，如胃癌的一線化療方案常使用表阿霉素聯合順鉑和氟尿嘧啶，替吉奧本身也就是三種藥物組成的復方。但從未有使用式I化合物與替吉奧聯合使用的相關信息公開。專利技術人驚奇地發現，將式I化合物或其可藥用鹽與替吉奧聯合使用，可以達到協同增效的作用，因而完成了本專利技術。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供式I化合物或其可藥用鹽聯合替吉奧在制備治療增生性疾病的藥物中的用途。所述的增生性疾病優選腫瘤。在優選的實施方案中，所述的腫瘤為實體瘤。所述的實體瘤可選自多種常見腫瘤，例如為膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系統腫瘤和乳腺癌。在進一步優選的實施方案中，所述的實體瘤為消化系統腫瘤，所述消化系統腫瘤優選為食管癌、胃食管結合部癌、結腸癌、結腸直腸癌、晚期結腸癌。在另一個優選的實施方案中，所述腫瘤為肺癌，特別是適用的肺癌為非小細胞肺癌。所述的消化系統腫瘤優選是對其它治療手段產生抗性的難治療的腫瘤。例如對于已經使用表阿霉素聯合順鉑和氟尿嘧啶治療，或者使用紫杉烷類藥物治療，或者使用卡培他濱治療產生抗性的腫瘤，特別是胃癌或胃食管結合部癌。其中所述的紫杉烷類藥物選自紫杉醇或多西他賽。式I化合物在實際應用時可使用其可藥用鹽的形式，所述可藥用鹽可以選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽，優選甲磺酸鹽。在本專利技術中，所述聯合使用的方式包括式I化合物或其可藥用鹽與替吉奧同時施用，也包括先單獨施用替吉奧一段時間后再單獨施用式I化合物或其可藥用鹽或二者合用，還包括先施用式I化合物或其可藥用鹽一段時間后再后再單獨施用替吉奧或二者合用。所述的一段時間指的是至少以天計的時間間隔，例如單獨施用替吉奧14天，或者7天，甚至3、2、1天后，或者在30天和1天之間的任意天數后，單獨施用式I化合物或其可藥用鹽；又或者按上述方式施用替吉奧一段時間后，再在同一天內施用替吉奧和式I化合物或其可藥用鹽兩種藥物，并持續一段時間。先施用式I化合物或其可藥用鹽的，而后替吉奧單獨或二者合用的方案也可參照前述方法。按照上述任意一種方案，當式I化合物或其可藥用鹽被單獨施用時，所述的日劑量可以在100-1500mg之間，優選500－900mg之間，只需服用一次；當替吉奧被單獨施用時，其日劑量可以在10－200mg之間，優選40－160mg之間，特別優選80－140mg之間，可以日服一次，或分兩次服用。當兩者在同一天內共同施用時，式I化合物或其鹽和替吉奧的重量比為100：1至1：100，優選10：1至1：10，更優選10：1至1：1，最優選10：1至3：1。在特別優選的實施方案中，當二者共同施用時，它們的日劑量與單用時相同，即式I化合物700－850mg，替吉奧40－60mg每次，一日兩次。所述的式I化合物可藥用鹽的劑量以其自由堿的重量計。本專利技術所述的“替吉奧”指的是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三者按摩爾比為1∶0.4∶1的固定配比提供的活性成分，并非意指其必須是成品的復方制劑，例如，在制備本專利技術的組合物時，可以將式I化合物或其鹽以及按替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀三者固定比例搭配的三種活性成分共同置于一種組合物中，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀不需要在先制成替吉奧的成品制劑。在實際使用時，替吉奧制劑也可由它的三種成分分別的單藥按特別配比使用，構成本專利技術所述的替吉奧。本專利技術另一方面提供了一種組合物，其含有式I化合物或其鹽和替吉奧。在所述組合物中，式I化合物或其鹽和替吉奧的重量比可以是100：1至1：100，優選10：1至1：10，更優選10：1至1：1，最優選10：1至3：1。本專利技術的組合物可以口服給藥或非腸道給藥，其中所述的非腸道給藥包括靜脈內給藥、肌內給藥、腹膜內給藥、皮下給藥、直腸給藥和局部給藥。對于口服應用而言，本專利技術的組合物可以以例如片劑或膠囊劑、粉劑、可分散顆粒、或扁膠囊、或水性溶液或混懸液的形式來進行給藥。在用于口服的片劑中，常用的載體包括乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖，并且還常使用潤滑劑如硬脂酸鎂。對于用于口服給藥的膠囊而言，可用的載體包括乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、滑石粉、和蔗糖。當用水性混懸液來進行口服給藥時，通常可以添本文檔來自技高網...
【技術保護點】
式I化合物或其可藥用鹽聯合替吉奧在制備治療增生性疾病的藥物中的用途，
【技術特征摘要】
2015.05.25 CN 20151027251091.式I化合物或其可藥用鹽聯合替吉奧在制備治療增生性疾病的藥物中的用途，2.如權利要求1所述的用途，其中所述增生性疾病是腫瘤。3.如權利要求2所述的用途，其中所述腫瘤為實體瘤。4.如權利要求2所述的用途，其中所述實體瘤為膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系統腫瘤和乳腺癌。5.如權利要求4所述的用途，所述消化系統腫瘤為食管癌、胃食管結合部癌、結腸癌、結腸直腸癌、晚期結腸癌，所述肺癌為非小細胞肺癌。6.如權利要求5所述的用途，其中消化系統腫瘤是對其它治療手段產生抗性的難治療的腫瘤。7.根據權利要求6所述的用途，其中所述其它治療手段為使用表阿霉素聯合順鉑和氟尿嘧啶治療，或者使用紫杉烷類藥物治療，或者使用卡培他濱治療。8.如權利要求1所述的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：孫飄揚，袁開紅，廖曉軍，
申請(專利權)人：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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