使用滲透促進劑促進藥物滲透皮膚的方法和組合物技術

本發明專利技術提供促進局部使用的藥理活性劑（如藥物或藥劑）在表皮、透皮及真皮滲透的方法及裝置，其中的藥理活性劑的皮膚透過率較低或與滲透促進劑一起長期保存時不穩定并發生降解。本發明專利技術提供至少一種第一組合物和至少一種第二組合物，這些組合物用物理方法分離開來，它們可同時、在短時間內順序或混合生成最終的活性組合物在皮膚表面上局部施用。使治療有效量的藥物得以釋放進入皮膚及全身循環，而且在使用時通過活性組合物中滲透促進劑的作用，顯著促進了藥物在其它情況下的皮膚滲透低水平。（*該技術在2017年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術主要涉及促進具有藥理學或治療學活性化合物滲透皮膚的領域，該化合物優選以局部或透皮用于皮膚。具體地說，本專利技術涉及促進和控制各種局部用藥透過表皮和真皮，該藥一般皮膚滲透或透過率較低，而對長效制劑和貯存來說它與滲透促進劑是不相容的，這是由于當藥物與一種或多種滲透促進劑結合長期使用時，藥物的不穩定性和發生降解，或者由于滲透促進劑與藥物結合長期使用時滲透促進劑的不穩定性和發生降解。研究人員用治療活性藥物的透皮給藥途徑來把藥物釋放進哺乳動物、包括人的全身循環。不過，盡管對藥物的透皮釋藥來說已經開發了許多方式，但對于外用化學物質的滲透來說，人及其它動物的皮膚仍是一種優秀的屏障。皮膚的最外層是角質層，它對滲透提供了最大的抵抗性，而往里的皮膚層相對容易滲透。對皮膚疾患和疾病的適當治療來說，使藥理活性劑透過角質層并在病變部位達到適當的濃度是很重要的，病變部位可能是角質層、活的表皮、表皮一真皮連接、真皮本身、或所有上述皮膚層，具體位置取決于皮膚疾患或皮膚疾病的類型。人們已知多種對真皮有效的藥劑，在皮膚上局部使用它們來治療表面或表面下的疾病，或對創建保護皮膚不受外部病因侵襲的皮膚條件來說，它們都能提供有益效果。人們也已知其它一些藥劑，它們在進入全身循環后能夠提供有益的效果。因此，通過局部使組合物產生全身作用是可能的。在藥物引起胃部不適、口服后不能充分吸收、或迅速在肝中代謝、即“首獲”效應的情況下，這種全身作用藥劑的局部釋放變得至關重要。在這種情況下，局部釋放的使用能在比口服所需的較低劑量產生全身反應。局部釋放也避免了靜脈內給藥途徑中存在的缺點，但在一些情況下為達到合理劑量下的有效血液濃度也許可能需要靜脈內給藥。此外按照本專利技術，通過促進皮科藥透過皮膚保護層可使其療效更加顯著。在某些皮科病或病理狀態，如魚鱗癬、胼胝、銀屑病中，角質層增厚，所以角質層能夠提供對藥物滲透更顯著增加的屏障，從而降低了藥效。而且最近的研究表明，隨著年齡的增長，人皮膚更加阻止水溶性藥物的滲透。在少數疾病條件下，如牛皮癬，角質層是不完整的。因而比正常皮膚更易滲透。隨著疾病或病理條件的改善，屏障層重建，將對治療活性劑滲透的耐受性增加。人們發現在皮膚疾病的治療過程中，為保障治療活性成分在病變部位的持續供應，透過或滲透促進劑的使用起到關鍵作用。例如如美國專利5,326,566號所述，將全身作用藥劑與己二酸二丁酯、或己二酸二丁酯與肉豆蔻酸異丙酯的混合物混合起來的組合物能顯著提高藥劑的皮膚透過率，還能提高進入全身循環的吸收量。盡管已有多種滲透促進劑被用來促進治療劑的吸收進入及通過皮膚，但當滲透促進劑經過較長時間階段后與所給藥物不能共存時便產生了嚴重問題，因此當將促進劑與藥物共同配制用于包括人在內的溫血動物的藥學上可接受的組合物中時，會導致藥物不穩定并產生降解。所以，如果不把該滲透促進劑和藥物混合在一起并不把它們存放在一起，藥物就不會在一段時間后變得不穩定并降解產生所不希望的和潛在有害的副產物，但不能使用某些滲透促進劑來提高藥物的皮膚滲透作用卻妨礙了本領域的專業人員。除了生成該藥物的裂解產物以外，還有可能將這些裂解產物連同活性藥物一起給藥進入包括人在內的溫血動物循環中，這也是很危險的。因此，如果藥物已證實對治療皮膚及相關組織的某種疾病有效，但是它的皮膚滲透率較低，并且它對有滲透促進組合物的長期制劑和在滲透促進組合物中保存來說穩定性差，那么如果不廢除該藥的話，只有大大減少用這種藥物在醫療和臨床上的開發和個人使用。所以，從上述原因來看，因為一旦保存，滲透促進劑無疑會分解該藥物，或者相反，特定的藥物使用特定的滲透促進劑及反之亦然這樣使用滲透促進劑會將本領域技術人員引入歧途。而且在某些實例中，當滲透促進劑和藥物一起配制成藥物學接受的組合物用于包括人在內的溫血哺乳動物，滲透促進劑可能與藥物和/或含有該藥物的組合物一段時期后不相容，由此導致滲透促進劑不穩定并發生降解。所以，如果不把滲透促進劑與藥物混合和不把它們一起存放在藥物學可接受的組合物中，就不會在一段時間后使滲透促進劑變得不穩定并發生降解，從而產生所不希望的且潛在有害的副產物，但不能使用某些滲透促進劑來提高藥物的皮膚滲透卻妨礙了本領域的熟練技術人員。因此本專利技術用一種滲透促進劑使所用的一般低皮膚滲透率的藥物顯著提高藥物在局部給藥后的皮膚滲透率，這是通過提供藥物與滲透促進劑的分離制劑來實現的，藥物在一種適當的藥物載體中，滲透促進劑優選在一種適當的藥物載體中，其中藥物和滲透促進劑僅在皮膚局部給藥時或在給藥前不久、在皮膚局部給藥部位結合并混合。本專利技術也提供了一種對在含有藥物的組合物中把長期穩定性較差的滲透促進劑與皮膚滲透率較低的藥物一起使用時所遇到的不穩定性問題的解決方法。本專利技術使用一種對藥物和/或含有藥物的組合物不穩定的滲透促進劑與所用的皮膚滲透率較低的藥物一起來顯著提高藥物在皮膚局部給藥后的皮膚滲透率，這是通過三種分離制劑來實現的一種是藥物的，另一種是滲透促進劑的，還有一種是載體的。藥物、滲透促進劑和載體制劑僅在皮膚給藥時或在給藥前不久、在給藥部位結合并混合。在某些實例中，皮膚滲透率較低的藥物與滲透促進劑彼此可以共存，但是其中之一或二者都在藥物載體中可能不具有長期穩定性。在這種情況下，使用本專利技術將顯著提高藥物在局部給藥后的皮膚滲透，這是通過提供兩個分離制劑來實現的一個制劑含有藥物加滲透促進劑，第二個含有載體。含有藥物和滲透促進劑的制劑和含有載體的制劑僅在皮膚給藥時或在給藥前不久、在給藥部位結合并混合。因此作為本專利技術的一個結果，活性組合物中藥物的皮膚滲透大大高于沒有促進劑時藥物的皮膚滲透率。此外，本專利技術提供了針對本領域上述問題的解決辦法，使本領域的技術人員能夠與藥物一起使用滲透促進劑，盡管藥物的皮膚滲透率較低，或者它們結合后，藥物與特定滲透促進劑的不相容或相反。Grollier等的美國專利4,823,985教導了至少含有兩種成分的染發配方組的用途，它具有能使該成分正常調劑并能在使用部位生成組合物的特殊粘度。Grolllier等描述了護發化妝品的制備方法，與本專利技術不同的是，其中沒有涉及促進低滲透率的和與滲透促進劑結合使用時不相容的藥物滲透的透皮釋放。Petersen等在美國專利5,156,846號中公開了一種經皮的藥物釋放系統和方法，該方法需要用一種皮膚滲透促進劑對皮膚進行預處理，其中該滲透促進劑是一種酶制劑，并遮蔽用促進劑皮膚滲透的酶制劑涂敷的皮膚部位，然后除去遮蔽皮膚的中部，并在清洗該部位后用藥。該專利還公開了在酶預處理過的皮膚部位用藥后再一次遮蔽皮膚。Y.Chang的美國專利4,956,171號給出了具有雙滲透促進劑的透皮藥物釋放系統，其中具體的滲透促進劑是椰子酸蔗糖酯和月桂酸甲酯。需要使用這兩種促進劑是因為它們在促進透過方面具有協同增效作用。與本專利技術不同的是，該說明書沒有涉及在某些滲透促進劑和/或藥物長期貯存過程中都不穩定的并可能誘發各自降解的藥物和/或滲透促進劑，但是在皮膚使用部位將藥物與促進劑在皮膚上混合時，也能提高藥物的滲透作用。德國專利申請DE4435805-A1號公開了在用藥部位由分別包裝的含無水軟膏基質的酶與含油性乳液(或乳化劑混合物)的含水表面活性劑生成一種酶乳劑。所公開的乳劑在用藥本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種促進局部使用的藥理活性化合物皮膚滲透的方法，該化合物在其它情況下使用時的皮膚透過率較低，該方法包括：ａ）制備至少一種含有活性化合物和其藥學上可接受的載體的第一組合物，該活性化合物在載體中具有長期保存穩定性，當該第一組合物用在皮膚的部 位上時，該活性化合物表現出第一皮膚滲透率，其中第一皮膚滲透率不足以使活性化合物產生藥理作用；ｂ）制備至少一種含有該活性化合物的滲透促進劑的第二組合物，當該滲透促進劑與活性化合物混合后，會導致：ｉ）該活性化合物的不穩定性，于是產生一種 或多種活性化合物的降解副產物，以致無法實現活性化合物在與滲透促進劑的混合物中的長期保存穩定性，和／或ｉｉ）該滲透促進劑的不穩定性，于是產生一種或多種滲透促進劑的降解副產物，以致無法實現滲透促進劑在與活性化合物的混合物中的長期保存穩定性； ｃ）將該第一組合物與該第二組合物在皮膚部位上使用，第一與第二組合物同時、相繼或以第一與第二組合物的預混合物方式用藥，只要是當相繼給藥時，一個組合物用藥后短時間內使用另一個組合物，和當用預混合物給藥時，預混合物的制備與在皮膚部位上用藥之間 所經過的時間應使活性化合物在預混合物中的濃度不低于預定的可接受的濃度；其中活性化合物的第二皮膚滲透率來自所形成的活性化合物與滲透促進劑的活性組合物第二皮膚滲透率實際上高于第一滲透率，以使活性化合物釋放出治療有效量，而達到所需的藥理作用。...

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：P帕拉布，CDT玉，B帕特爾，
申請(專利權)人：布里斯托爾邁爾斯斯奎布公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]