本發明專利技術涉及一種藥物的新用途，具體地說，涉及S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽在制備用于預防和治療NF-κB信號通路活化引起的呼吸系統疾病藥物中的應用。本發明專利技術利用S-(羧甲基)?-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽可顯著抑制H2O2、TNF-α、香煙煙霧提取物所致的NF-κB信號通路的活化及炎癥因子白介素-6、白介素-8的釋放；顯著抑制急性肺損傷及支氣管哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中白介素-6、白介素-8的釋放，及肺組織中NF-κB的表達，從而可以用于防治NF-κB介導的呼吸系統疾病如支氣管哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物領域，具體而言，本專利技術涉及s-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽的藥物新用途。
技術介紹
NF-κΒ是1986年由Sen等首先從B淋巴細胞核抽提物中檢測到的一種能與免疫球蛋白輕鏈基因增強子κΒ序列特異性結合的核蛋白因子，可促進輕鏈基因的表達，發揮轉錄和調控作用(Sen R，Baltimore D.1nducibility of kappa immunoglobulinenhancer-binding protein Nf—kappa B by a posttranslat1nal mechanism.Cell.1986;47(6):921-8.)。作為一個多功能核轉錄因子，NF-κ B由Rel蛋白家族中的兩個成員P65和P50構成的二聚體復合物，在肺組織中主要以P65亞基形式存在。在靜息狀態下，NF- κ B與抑制物I κ B結合存在于胞漿中，不具有生物活性；當受到多種細胞因子、病毒、LPS等刺激后，I κ B被降解并與NF- κ B分離，NF- κ Β進入細胞核后與DNA上的κ Β位點結合，啟動多種炎癥反應基因轉錄，包括前炎癥細胞因子TNF-α、IL-2、IL_6，趨化因子IL-8、巨噬細胞趨化蛋白(MCP)、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)，粘附因子如細胞間粘附分子-1(ICAM-1)、血管細胞粘附分子(VCAM-1)等，與支氣管哮喘、慢性支氣管炎、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化等肺部炎性疾病發生發展密切相關。然而，目前臨床尚無特異性NF-κΒ抑制劑的應用。S-(竣甲基)-L-半耽氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine, CMC)，又稱羧甲司坦，于1961年由法國Joullie公司首先開發并應用于臨床，為粘痰溶解藥，可影響支氣管腺體的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白的產生減少，且可直接作用于粘蛋白的二硫鍵，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滯性，易于咯出；可提高粘膜纖毛清除率；降低氣道高反應性。CMC進入體內后易脫去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巰基能與活性氧(reactive oxygen species，R0S)等的親電子基團相互作用，發揮直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前體，能再合成具有生物活性的GSH，增加體內GSH的濃度，起到間接抗氧化作用。臨床上CMC主要用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(C0PD)、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。近來，有報道CMC可以抑制體外鼻病毒、IL-Ιβ等刺激所致的IL-6、IL-8等炎性因子的釋放(Yasuda Η,Yamaya M, Sasaki Τ, et al.Carbocisteine inhibits rhinovirus infect1n in humantracheal epithelial cells.Eur Respir J.2006;28(1):51-8.Nogawa H, IshibashiY, Ogawa A, et al.Carbocisteine can scavenge reactive oxygen species in vitr0.Respirology.2009; 14 (1): 53-9.)，以及抑制香煙煙霧誘導的肺氣腫(Hanaoka M, DromaY, Chen Y, et al.Carbocisteine protects against emphysema induced by cigarettesmoke extract in rats.Chest.2011; 139 (5): 1101-8.)。但對于 NF_ κ B 信號通路的影響未見。因此，探討CMC對NF- κ B信號通路的影響，對于進一步明晰C0PD在肺部炎性疾病的預防治療中的應用具有重大意義。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備用于預防或治療呼吸系統疾病的藥物中的用途。上述呼吸系統疾病包括支氣管哮喘、肺氣腫、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、肺纖維化等疾病。為實現S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽在制備用于預防或治療呼吸系統疾病的藥物中的用途，可以將S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽制成膠囊劑、片劑、丸劑、口服液、軟膠囊劑或滴丸劑。本專利技術解決技術問題采用的技術方案為:將S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽制成片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、干混懸劑、丸劑或滴丸劑中的一種，為實現這些制劑的制備，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質等。填充劑包括:淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括:淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉等；潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊酯、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括:淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括:甜味劑及各種香精；防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等。在本專利技術中，術語“藥學上可接受的鹽”包括與無機堿形成的羧酸鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂、銨等無機堿的鹽；與有機堿形成的羧酸鹽，如葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、N，N-二芐基-1，2-乙二胺、精氨酸、賴氨酸等的鹽，或無毒性的鹽類。本專利技術優選的方案是S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽或含有它們中任何一種的藥物組合物在制備用于預防或治療由NF-κ B信號通路活化所引起的呼吸系統疾病的藥物中的用途。為了更好地理解本專利技術的實質，下面用s-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其鹽在體內外的試驗結果，說明其在制藥領域的新用途?！靖綀D說明】附圖1所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽對H202刺激引起的ρ NF-κΒ p65表達的抑制作用(注:與H202組比較，* K0.05)。附圖2所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽對TNF- α刺激引起的P NF-kB p65表達的抑制作用(注:與TNF-α組比較，*代0.05)。附圖3所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽對香煙煙霧提取物(CSE)刺激引起的ρ NF-κΒ p65表達的抑制作用(注??與CSE組比較，*代0.05)。附圖4所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸對H202、TNF- a、CSE刺激引起的ρ NF-κΒΡ65蛋白入核的抑制作用。附圖5所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽對H202刺激下IL-6及E-8釋放的抑制作用(注:與H202組比較，* K0.05)。附圖6所示為S-(羧甲基)-L-半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽對TNF- α刺激下IL-6及IL-8釋放的抑制作用(注:與TNF- α組比本文檔來自技高網...
【技術保護點】
S?(羧甲基)?L?半胱氨酸及其藥學上可以接受的鹽在制備用于預防或治療呼吸系統疾病的藥物中的用途。
【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：朱少璇，陳矛，鐘南山，鄭勁平，王瑋，
申請(專利權)人：廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠，廣州呼吸疾病研究所，
類型：發明
國別省市：廣東;44
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