本發(fā)明專利技術(shù)涉及阿法替尼中間體的合成方法，該方法由(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-[(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉-4-胺與保險(xiǎn)粉反應(yīng)得到，本發(fā)明專利技術(shù)的方法不僅獲得高的產(chǎn)率，而且簡(jiǎn)化反應(yīng)的后處理。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥中間體的合成方法，特別涉及一種。
技術(shù)介紹
阿法替尼（afatinib)，化學(xué)名為4- -6- {氨基} -7- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹唑啉，具有如 下結(jié)構(gòu)。作為氨基喹唑啉物 該化合物具有不可逆雙重抑制EGFR/HER1、HER2和HER4受體酪氨酸激酶作用。主 要用于口服治療實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌、結(jié)直腸癌、乳 腺癌和頭頸癌等。 (S)-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-喹唑啉-4, 6-二胺是合 成阿法替尼的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。 現(xiàn)有技術(shù)中，合成該中間體的方法主要由其前體化合物（S)-N_(3-氯-4-氟苯 基）-6_硝基-7-喹唑啉-4-胺（式II)經(jīng)還原得到。如 CN1867564A公開(kāi)了用氫氣還原6位硝基得到中間體式I的方法，CN1481370A中公開(kāi)了用鐵 粉/冰醋酸為還原劑還原的方法。然而用此類還原劑還原的方法不僅反應(yīng)后處理繁瑣，而 且產(chǎn)率低，如CN1481370用鐵粉/冰醋酸還原的產(chǎn)率僅為70%，因此限制了其應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了⑶-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-喹唑 啉-4,6-二胺（下稱式I化合物）的制備方法，包括：（S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝 基-7-喹唑啉-4-胺（下稱式II化合物）在適宜的溶劑中與保 險(xiǎn)粉反應(yīng)。 在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案中，式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :2~6 ;在一些優(yōu) 選的實(shí)施方案中，式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :3~5。在本專利技術(shù)的一個(gè)實(shí)施方案中， 式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :3. 5。 所述適宜的溶劑包括Q4烷基醇與水的混合物；在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案中，適 宜的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、異丙醇）中的一種或幾種與水的混合物；在本發(fā) 明的一個(gè)實(shí)施方案中，所使用的適宜的溶劑為乙醇和水的混合物。 在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案中，水與Q4烷基醇的體積比（v/v)為1 :0. 25~5 ;在 一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，水與Q4烷基醇的體積比（v/v)為1 :1~3。在一個(gè)具體的實(shí)施方 案中，水與Q4烷基醇的體積比（v/v)為1 :2. 5。 在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案中，反應(yīng)的溫度為30_80°C;在本專利技術(shù)的一些實(shí)施方案 中，反應(yīng)的溫度為45_70°C。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，反應(yīng)的溫度為55°C。 在本專利技術(shù)的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，提供了式I化合物的制備方法，包括：在乙醇 與水的混合溶劑中，式II化合物與保險(xiǎn)粉在45-70°C溫度下反應(yīng)。其中，式II化合物與保險(xiǎn) 粉的摩爾比為1 :3~5 ;水與乙醇的體積比（v/v)為1 :1~3。 另一方面，本專利技術(shù)提供一種阿法替尼或其鹽的制備方法，包括：（1) (S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-喹唑啉-4-胺（式II化合物）在適宜的溶劑中與保險(xiǎn)粉反應(yīng)，制備得到（S)-4_ (3-氯_4_氟苯基）_7_ 喹唑啉_4, 6-二胺（式I化合物）；（2) -定條件下，式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?阿法替尼或其鹽。 其中，步驟（1)中，在一些實(shí)施方案中，式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :2~6 ; 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :3~5 ;在一個(gè)實(shí)施方案中， 式II化合物與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1 :3. 5。 步驟（1)中，所述適宜的溶劑包括C14烷基醇與水的混合物；在一些實(shí)施方案中， 適宜的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、異丙醇）中的一種或幾種與水的混合物；在一 個(gè)具體的實(shí)施方案中，所使用的適宜的溶劑為乙醇和水的混合物。 步驟（1)中，在一些實(shí)施方案中，水與Q4烷基醇的體積比（v/v)為1 :0· 25~5 ; 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，水與Q4烷基醇的體積比（v/v)為1 :1~3。在一些實(shí)施方案 中，反應(yīng)的溫度為30-80°C;在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)的溫度為45-70°C。 步驟（2)中，式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒎ㄌ婺釙r(shí)，可按照本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，例如 CN1481370A中公開(kāi)的方法。 本專利技術(shù)使用保險(xiǎn)粉作為還原劑制備式I化合物時(shí)，專利技術(shù)人意外發(fā)現(xiàn)，不僅大大簡(jiǎn) 化了后處理的方法，避免了繁瑣的后處理程序，而且大大提高了收率，制備得到的產(chǎn)品的純 度也非常高，從而非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。 本文中，所述的保險(xiǎn)粉為連二亞硫酸鈉。 本文中，所述的Q4烷基醇包括甲醇、乙醇、丙醇（例如正丙醇、異丙醇）、丁醇（例 如正丁醇、異丁醇、叔丁醇）。 本文中，測(cè)定純度時(shí)使用液相條件： 色譜柱：WatersXBridgeC18 (5μm，4. 6X150mm);流動(dòng)相A:0· 01M甲酸銨水溶 液，加入〇. 1 %甲酸，氨水調(diào)節(jié)pH7. 4,流動(dòng)相B:乙腈；檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm，流速：1.Oml/min， 柱溫：40°C，進(jìn)樣量：10μ1，溶劑：乙腈-水（1 :1)。 線性梯度洗脫，程序如下： 【具體實(shí)施方式】 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)作進(jìn)一步描述，但本專利技術(shù)并不局限于下述實(shí)施例。本發(fā) 明中使用的反應(yīng)原料、溶劑等如無(wú)特殊說(shuō)明可以是市售產(chǎn)品未經(jīng)處理直接使用，或者是按 照現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法制備得到。 實(shí)施例1(S)-4-(3-氯-4-氟苯基）-7-喹唑啉-4, 6-二 胺的合成 在250ml反應(yīng)瓶中加入（S)-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-喹唑啉-4-胺（50g，0· 124mol)，加入保險(xiǎn)粉（75g，0· 432mol)，乙醇 250ml，水 100ml， 升溫至55°C反應(yīng)lh，停止加熱，降至室溫，冰浴冷卻下加入50%的NaOH60ml調(diào)堿性，固體 析出，過(guò)濾，烘干得淡綠色固體41. 2g，收率89 %，液相純度98 %。 iH-NMRGOOHz.DMSO-de)δ:9. 39(s，lH，NH)，8. 38(s，lH，ArH)，8. 18~8. 20(m， 1H，ArH)，7. 80 ~7. 82 (m，1H，ArH)，7. 36 ~7. 41 (m，2H，ArH)，7. 06 (s，1H，ArH)，5. 38 (s， 2H，NH2)，5. 23 (s，1H，1/2CH2)，3. 89 ~4. 03 (m，3H，CH2, 1/2CH2)，3. 76 ~3. 83 (m，1H， 1/2CH2)，2. 29 ~2. 38 (m，1H，1/2CH2)，2. 10 ~2. 15 (m，1H，1/2CH2) · 實(shí)施例2 于3L反應(yīng)瓶中加入⑶-N-(3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-喹唑啉-4-胺（100. 0g，0· 247mol)、乙醇（1600ml)、水（400ml)及冰醋酸（140ml)，加 熱至回流后加入還原鐵粉（55. 0g，0. 99mol)，繼續(xù)回流反應(yīng)2h后，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全； 停止加熱，降溫至50°C左右（外溫），反應(yīng)液過(guò)硅藻土抽濾，濾液再過(guò)硅膠（100~200目） 抽濾一次；將濾液旋干，向剩余物中加入1L二氯甲烷，攪拌均勻后，抽濾；旋干濾液，向剩余 物中加入約400ml乙醚，攪拌30min，抽濾；濾餅50°C鼓風(fēng)干燥，收率70%，液相純度97%。 實(shí)施例3 在100ml反應(yīng)瓶中加入⑶-N- (3-氯-4-氟苯基）-6-硝基-7-喹唑啉-4-胺（5g，0.012本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
式Ⅰ化合物(S)?4?(3?氯?4?氟苯基)?7?[(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉?4,6?二胺的制備方法，包括：式Ⅱ化合物(S)?N?(3?氯?4?氟苯基)?6?硝基?7?[(四氫呋喃?3?基)氧基]喹唑啉?4?胺在適宜的溶劑中與保險(xiǎn)粉反應(yīng)。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：甘宗捷，陸平波，張喜全，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇;32
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