新型生物相容性聚合物磁性造影劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種新型生物相容性聚合物磁性造影劑。該微球?yàn)橹锌招蜔o(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層結(jié)構(gòu)，位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；空腔外層為-Fe2O3磁性粒子；中間層為聚吡咯烷酮-聚丙烯酸無(wú)規(guī)共聚物與聚丙烯酸、二乙烯基苯通過(guò)自由基共聚得到的核/殼聚合物納米微球，共聚物與內(nèi)層-Fe2O3磁性粒子之間通過(guò)內(nèi)表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵而穩(wěn)定；外層為二氧化硅，通過(guò)微球的表面的羧基與二氧化硅表面的硅羥基產(chǎn)生氫鍵作用而連接。該材料優(yōu)點(diǎn)是：聚合物微球?qū)儆诩{米級(jí)粒子；內(nèi)層-Fe2O3磁性粒子使造影劑可靶向定位；二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性，內(nèi)部空腔在造影模式下可以產(chǎn)生強(qiáng)的回波信號(hào)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及一種醫(yī)療檢測(cè)用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)的納米微球，屬于醫(yī)學(xué)
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技術(shù)介紹
近年來(lái)，分子影像技術(shù)由于其能夠?yàn)榛铙w組織的疾病診斷和監(jiān)控提供重要的信息而得到廣泛的關(guān)注（Campbell?R.?E.,?Chang?C.?J.?Curr?Opin?Chem?Biol,?2010,?14(1):1-2.）。在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無(wú)創(chuàng)傷的生物醫(yī)學(xué)成像模式，由于其具有成像和診斷安全及時(shí)、價(jià)格低廉、輕便快捷、運(yùn)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)而具有重要的研究?jī)r(jià)值。然而不同生物組織之間回波信號(hào)的不同常常會(huì)妨礙診斷的準(zhǔn)確性，為了更好地得到特定組織的準(zhǔn)確信息，人們通常采用加入超聲成像造影劑的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)（R.?Díaz-LóPVPz,?Tsapisa?N.,?Libong?D.,?et?al.?Biomaterials,?2009,?30(8):1462-1472.）。?通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類(lèi)、蛋白質(zhì)等兩親性小分子或多聚物構(gòu)成，內(nèi)部填充C3F8、SF6等氣體形成囊泡(Ferrara?K.?W.,?Borden?M.?A.,?Zhang?H.?Acc?Chem?Res,?2009,?42(7):881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強(qiáng)超聲回波信號(hào)以及提供更好的表面或者組織信息。然而由于拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及超聲波的作用，這些氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之后就被溶解和破裂，且粒徑難以控制(Schutt?E.?G.,?Klein?D.?H.,?Mattrey?R.?M.,?et?al.?Angew?Chem?Int?Ed,?2003,?42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機(jī)械穩(wěn)定性，且具有較大的空腔，在造影模式下可以產(chǎn)生較強(qiáng)回波信號(hào)，可解決上述問(wèn)題。Hall等(Lin?P.?L.,?Eckersley?R.?J.,?Elizabeth?A.?H.?Adv?Mater,?2009,?21(38-39):3949-3952.)以PVP球?yàn)槟０澹镁巯┍猁}酸鹽(PAH)?改變表面電荷制備了粒徑為2.8μm的空心微球，殼層厚度小于30nm，并研究了其在不同機(jī)械指數(shù)條件下的超聲成像效果。線性超聲成像(?B-model)?結(jié)果顯示，這種中空SiO2小球在水環(huán)境下具有很強(qiáng)的超聲信號(hào)。然而這類(lèi)方法仍具有一定的局限，如中空SiO2小球的尺寸太大，并沒(méi)有達(dá)到納米級(jí)結(jié)構(gòu)，難于用于活體成像，且未進(jìn)行官能團(tuán)修飾難以進(jìn)行進(jìn)一步連接。因此，目前臨床中使用的造影劑還不能同時(shí)兼顧良好生物相容性、機(jī)械穩(wěn)定性、靶向性能、納米結(jié)構(gòu)、可進(jìn)行官能團(tuán)修飾等要求。?
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)針對(duì)以上問(wèn)題，提供了一種新型生物相容性聚合物磁性造影劑，其是一種多層有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合結(jié)構(gòu)磁性納米微球，具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合結(jié)構(gòu)：?位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；中間層為高分子層，為聚丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；空腔與中間層之間為?-Fe2O3磁性納米粒子，通過(guò)配位鍵或離子鍵沉積于高分子層內(nèi)表面；外層為有介孔的二氧化硅納米粒子，通過(guò)氫鍵作用吸附與高分子層外部。本專利技術(shù)解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：?1）核/殼聚合物微球雙層納米微球的制備該微球是基于一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而制備的。首先利用吡咯烷酮與丙烯酸進(jìn)行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)：其中x為5~50的整數(shù)；y為0~15的整數(shù)；2）制備雙層納米微球外層交聯(lián)結(jié)構(gòu)然后將上述單分散納米微球與聚丙烯酸、二乙烯基苯，通過(guò)溶液自由基共聚方法，得到微球外層結(jié)構(gòu)，其為以下化學(xué)式所示結(jié)構(gòu)：其中n為0~50的整數(shù)3）通過(guò)“自分散”聚合反應(yīng)制備核/殼聚合物微球雙層納米微球利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產(chǎn)生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結(jié)構(gòu)。其相互作用化學(xué)式如下所示：4）空心高分子-二氧化硅納米微球的制備利用丙酮抽取內(nèi)核形成空心高分子-二氧化硅納米微球結(jié)構(gòu)。在反應(yīng)體系中加入三氯甲烷溶解，攪拌數(shù)小時(shí)，利用三氯甲烷溶解PVP核后得到SiO2空心微球，其形態(tài)了保持穩(wěn)定并且結(jié)構(gòu)完整，具有良好的球形結(jié)構(gòu)。制備過(guò)程示意圖如說(shuō)明書(shū)附圖4所示；5）磁性高分子微球的制備由于上述步驟中所制備的納米微球內(nèi)部存在大量的羧基，同時(shí)在二氧化硅表面有大量微孔。因此，可利用此微孔作為通道，將Fe3+加入反應(yīng)體系后，利用微通道進(jìn)入空心球內(nèi)部，同時(shí)加入PEG，NaOH，調(diào)節(jié)pH值，使內(nèi)層結(jié)合-Fe2O3磁性粒子。納米微球內(nèi)層高分子在-Fe2O3表面形成了Fe-O-C鍵，而形成內(nèi)部磁性粒子層。通過(guò)以上技術(shù)方案，本專利技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：?????1）新型生物相容性聚合物磁性造影劑具有良好的生物相容性；?2）新型生物相容性聚合物磁性造影劑具有體積小，具有納米級(jí)結(jié)構(gòu)，可以通過(guò)各種人體屏障；3）新型生物相容性聚合物磁性造影劑由于含有超順磁性的-Fe2O3，因此具有靶向性能；4）新型生物相容性聚合物磁性造影劑結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、機(jī)械穩(wěn)定性高。此類(lèi)新型生物相容性聚合物磁性造影劑可以克服傳統(tǒng)造影劑穩(wěn)定性差、回聲信號(hào)弱、生物相容性差等問(wèn)題。?附圖說(shuō)明圖1為該新型生物相容性聚合物磁性造影劑的結(jié)構(gòu)示意圖；?圖2為該新型生物相容性聚合物磁性造影劑的粒徑測(cè)試圖；圖3為該新型生物相容性聚合物磁性造影劑的AFM掃描圖；圖4為空心高分子微球的制備流程示意圖。具體實(shí)施方式為使本專利技術(shù)的實(shí)施目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更為清楚，下面結(jié)合本專利技術(shù)的附圖和具體實(shí)施例對(duì)本專利技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明：?如圖1所示，為新型生物相容性聚合物磁性造影劑的結(jié)構(gòu)示意圖。該納米微球具有中空型機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合結(jié)構(gòu)，依次具有：最外層為二氧化硅納米粒子①；中間層為高分子層②；內(nèi)層為-Fe2O3磁性納米粒子③；位于微球中心的是空腔④，內(nèi)部填充空氣。其中二氧化硅納米粒子層①中應(yīng)具有介孔結(jié)構(gòu)。聚丙烯酸-二乙烯基苯共聚交聯(lián)高分子作為高分子層②，同時(shí)外部吸附二氧化硅粒子①，而內(nèi)層結(jié)合-Fe2O3磁性納米粒子③作為一個(gè)較佳的實(shí)施方式：利用吡咯烷酮與聚丙烯酸進(jìn)行共聚得到內(nèi)層微球，然后將內(nèi)層通過(guò)聚丙烯酸與二乙烯基苯進(jìn)行共聚，得到雙層實(shí)心納米高分子微球。利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產(chǎn)生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結(jié)構(gòu)①。同時(shí)，利用二氧化硅納米粒子的介孔結(jié)構(gòu)，使用有機(jī)溶劑法（丙酮）抽取內(nèi)核形成空心高分子-二氧化硅雙層納米微球結(jié)構(gòu)。最后，利用微球內(nèi)表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵，通過(guò)吸附滲透進(jìn)入空心球內(nèi)部的Fe2+和Fe3+等反應(yīng)物，使內(nèi)層結(jié)合-Fe2O3磁性粒子③。?圖2所示為利用動(dòng)態(tài)光散射方法對(duì)磁性納米微球的粒徑測(cè)試圖，可以看出，納米微球粒徑小于1微米，粒徑分布較窄，證明該納米微球體積小、分散性好。?圖3所示為新型生物相容性聚合物磁性造影劑的AFM掃描圖本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種生物相容性聚合物磁性造影劑，其特征在于具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合結(jié)構(gòu)：1）??位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；2）??中間層為高分子層，為聚丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；3）??空腔與中間層之間為?Fe2O3磁性納米粒子；4）??外層為二氧化硅納米粒子。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種生物相容性聚合物磁性造影劑，其特征在于具有中空型無(wú)機(jī)/有機(jī)/無(wú)機(jī)三層復(fù)合結(jié)構(gòu)：
1）??位于微球中心的是空腔，內(nèi)部填充空氣；
2）??中間層為高分子層，為聚丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；
3）??空腔與中間層之間為???????????????????????????????????????????????-Fe2O3磁性納米粒子；
4）??外層為二氧化硅納米粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物相容性聚合物磁性造影劑，該材料是通過(guò)如下步驟進(jìn)行制備的：
1）??制備聚吡咯烷酮-丙烯酸無(wú)規(guī)共聚單分散核/殼聚合物納米微球；
2）??二氧化硅在微球表面進(jìn)行聚集；
3）??制備中空型聚合物-S...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：不公告發(fā)明人，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：成都市綠科華通科技有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：四川;51