醫療診斷用復合納米微球體系制造技術

本發明專利技術公開了一種醫療診斷用復合納米微球體系。該微球為中空型無機/有機/無機三層結構，位于微球中心的是空腔，內部填充空氣；空腔外層為-Fe2O3磁性粒子；中間層為聚丁烯-聚甲基丙烯酸無規共聚物與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯通過自由基共聚得到的核/殼聚合物納米微球，共聚物與內層-Fe2O3磁性粒子之間通過內表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵而穩定；外層為二氧化硅，通過微球的表面的羧基與二氧化硅表面的硅羥基產生氫鍵作用而連接。該材料優點是：聚合物微球屬于納米級粒子；內層-Fe2O3磁性粒子使造影劑可靶向定位；二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機械穩定性，內部空腔在造影模式下可以產生強的回波信號。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種醫療檢測用造影劑，尤其涉及一種具有磁性功能的多層有機/無機復合結構的納米微球，屬于醫學
?
技術介紹
近年來，分子影像技術由于其能夠為活體組織的疾病診斷和監控提供重要的信息而得到廣泛的關注（Campbell?R.?E.,?Chang?C.?J.?Curr?Opin?Chem?Biol,?2010,?14(1):1-2.）。在眾多成像模式中，超聲成像作為一種無創傷的生物醫學成像模式，由于其具有成像和診斷安全及時、價格低廉、輕便快捷、運用廣泛等優點而具有重要的研究價值。然而不同生物組織之間回波信號的不同常常會妨礙診斷的準確性，為了更好地得到特定組織的準確信息，人們通常采用加入超聲成像造影劑的方法來實現（R.?Díaz-LóPBz,?Tsapisa?N.,?Libong?D.,?et?al.?Biomaterials,?2009,?30(8):1462-1472.）。?通常所用的造影劑主要為微泡，其外殼為糖類、蛋白質等兩親性小分子或多聚物構成，內部填充C3F8、SF6等氣體形成囊泡(Ferrara?K.?W.,?Borden?M.?A.,?Zhang?H.?Acc?Chem?Res,?2009,?42(7):881-892.)。這些造影劑可以改變或者增強超聲回波信號以及提供更好的表面或者組織信息。然而由于拉普拉斯壓力、血壓、氧化新陳代謝以及超聲波的作用，這些氣體微泡在注入血液中幾秒鐘之后就被溶解和破裂，且粒徑難以控制(Schutt?E.?G.,?Klein?D.?H.,?Mattrey?R.?M.,?et?al.?Angew?Chem?Int?Ed,?2003,?42(28):3218-3235.)。二氧化硅空心微球具有很好的生物相容性和機械穩定性，且具有較大的空腔，在造影模式下可以產生較強回波信號，可解決上述問題。Hall等(Lin?P.?L.,?Eckersley?R.?J.,?Elizabeth?A.?H.?Adv?Mater,?2009,?21(38-39):3949-3952.)以PB球為模板，用聚烯丙基酸鹽酸鹽(PAH)?改變表面電荷制備了粒徑為2.8μm的空心微球，殼層厚度小于30nm，并研究了其在不同機械指數條件下的超聲成像效果。線性超聲成像(?B-model)?結果顯示，這種中空SiO2小球在水環境下具有很強的超聲信號。然而這類方法仍具有一定的局限，如中空SiO2小球的尺寸太大，并沒有達到納米級結構，難于用于活體成像，且未進行官能團修飾難以進行進一步連接。因此，目前臨床中使用的造影劑還不能同時兼顧良好生物相容性、機械穩定性、靶向性能、納米結構、可進行官能團修飾等要求。?
技術實現思路
本專利技術針對以上問題，本文提供了一種醫療診斷用復合納米微球體系，其是一種多層有機/無機復合結構磁性納米微球，具有中空型無機/有機/無機三層復合結構：?位于微球中心的是空腔，內部填充空氣；中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；空腔與中間層之間為?-Fe2O3磁性納米粒子，通過配位鍵或離子鍵沉積于高分子層內表面；外層為有介孔的二氧化硅納米粒子，通過氫鍵作用吸附與高分子層外部。本專利技術解決其技術問題所采用的技術方案是：?1）核/殼聚合物微球雙層納米微球的制備該微球是基于一種核/殼聚合物微球雙層納米微球而制備的。首先利用丁烯與甲基丙烯酸進行共聚得到單分散納米微球，其為以下化學式所示結構：其中x為5~50的整數；y為0~15的整數；2）制備雙層納米微球外層交聯結構然后將上述單分散納米微球與聚甲基丙烯酸、二乙烯基苯，通過溶液自由基共聚方法，得到微球外層結構，其為以下化學式所示結構：其中n為0~50的整數3）通過“自分散”聚合反應制備核/殼聚合物微球雙層納米微球利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結構。其相互作用化學式如下所示：4）空心高分子-二氧化硅納米微球的制備利用丙酮抽取內核形成空心高分子-二氧化硅納米微球結構。在反應體系中加入三氯甲烷溶解，攪拌數小時，利用三氯甲烷溶解PB核后得到SiO2空心微球，其形態了保持穩定并且結構完整，具有良好的球形結構。制備過程示意圖如說明書附圖4所示；5）磁性高分子微球的制備由于上述步驟中所制備的納米微球內部存在大量的羧基，同時在二氧化硅表面有大量微孔。因此，可利用此微孔作為通道，將Fe3+加入反應體系后，利用微通道進入空心球內部，同時加入PEG，NaOH，調節pH值，使內層結合-Fe2O3磁性粒子。納米微球內層高分子在-Fe2O3表面形成了Fe-O-C鍵，而形成內部磁性粒子層。通過以上技術方案，本專利技術具有如下優點：?????1）該醫療診斷用復合納米微球體系具有良好的生物相容性；?2）該醫療診斷用復合納米微球體系具有體積小，具有納米級結構，可以通過各種人體屏障；3）該醫療診斷用復合納米微球體系由于含有超順磁性的-Fe2O3，因此具有靶向性能；4）該醫療診斷用復合納米微球體系結構穩定、機械穩定性高。此類醫療診斷用復合納米微球體系可以克服傳統造影劑穩定性差、回聲信號弱、生物相容性差等問題。?附圖說明圖1為該醫療診斷用復合納米微球體系的結構示意圖；?圖2為該醫療診斷用復合納米微球體系的粒徑測試圖；圖3為該醫療診斷用復合納米微球體系的AFM掃描圖；圖4為空心高分子微球的制備流程示意圖。具體實施方式為使本專利技術的實施目的、技術方案和優點更為清楚，下面結合本專利技術的附圖和具體實施例對本專利技術進行詳細說明：?如圖1所示，為該醫療診斷用復合納米微球體系的結構示意圖。該納米微球具有中空型機/有機/無機三層復合結構，依次具有：最外層為二氧化硅納米粒子①；中間層為高分子層②；內層為-Fe2O3磁性納米粒子③；位于微球中心的是空腔④，內部填充空氣。其中二氧化硅納米粒子層①中應具有介孔結構。聚甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚交聯高分子作為高分子層②，同時外部吸附二氧化硅粒子①，而內層結合-Fe2O3磁性納米粒子③作為一個較佳的實施方式：利用丁烯與聚甲基丙烯酸進行共聚得到內層微球，然后將內層通過聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯進行共聚，得到雙層實心納米高分子微球。利用雙層納米微球的表面的羧基可與二氧化硅表面的硅羥基產生氫鍵作用，使二氧化硅在聚集體表面水解并縮聚形成殼層結構①。同時，利用二氧化硅納米粒子的介孔結構，使用有機溶劑法（丙酮）抽取內核形成空心高分子-二氧化硅雙層納米微球結構。最后，利用微球內表面羧基與鐵鹽可形成配位鍵或離子鍵，通過吸附滲透進入空心球內部的Fe2+和Fe3+等反應物，使內層結合-Fe2O3磁性粒子③。?圖2所示為利用動態光散射方法對磁性納米微球的粒徑測試圖，可以看出，納米微球粒徑小于1微米，粒徑分布較窄，證明該納米微球體積小、分散性好。?圖3所示為該醫療診斷用復合納米微球體系的AFM掃描圖像。證明高分子所形本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種醫療診斷用復合納米微球體系，其特征在于具有中空型無機/有機/無機三層復合結構：1）??位于微球中心的是空腔，內部填充空氣；2）??中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；3）??空腔與中間層之間為?Fe2O3磁性納米粒子；4）??外層為二氧化硅納米粒子。

【技術特征摘要】
1.一種醫療診斷用復合納米微球體系，其特征在于具有中空型無機/有機/無機三層復合結構：
1）??位于微球中心的是空腔，內部填充空氣；
2）??中間層為高分子層，為聚甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物；
3）??空腔與中間層之間為????????????????????????????????????????????????-Fe2O3磁性納米粒子；
4）??外層為二氧化硅納米粒子。
2.根據權利要求1所述的一種醫療診斷用復合納米微球體系，該材料是通過如下步驟進行制備的：
1）??制備聚丁烯-甲基丙烯酸無規共聚單分散核/殼聚合物納米微球；
2）??二氧化硅在微球表面進行聚集；
3）??制備中空型聚合物-SiO2納米...

【專利技術屬性】
技術研發人員：不公告發明人，
申請(專利權)人：成都市綠科華通科技有限公司，
類型：發明
國別省市：四川;51