作為蛋白質酪氨酸激酶調節劑的N-(3-氟芐基)-2-(5-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺制造技術

本發明專利技術涉及調節激酶級聯的一個或多個組分的化合物和方法。本發明專利技術還涉及基本純的化合物1和基本純的化合物1鹽(例如化合物1鹽酸鹽和化合物1苯磺酸鹽)。本發明專利技術還涉及制備基本純的化合物1和化合物1鹽的方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】作為蛋白質酪氨酸激酶調節劑的N-(3-氟芐基)-2-(5-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺相關申請的交叉引用本申請要求2012年8月30日提交的美國申請順序號61/695,100和2013年3月13日提交的61/779,868的優先權和權益，所述各申請的內容通過引用以其整體結合到本文中。專利
本專利技術涉及基本純的N-(3-氟芐基)-2-(5-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1)及其鹽的組合物和合成方法。本專利技術還涉及使用所述組合物的方法。專利技術背景信號轉導是細胞籍以將一種信號或刺激轉化成另一種信號或刺激的任何過程。被稱為信號轉導的過程常常包括細胞內的一連串的生化反應，其通過酶進行，并通過第二信使相聯系。在許多轉導過程中，越來越多的酶和其它分子參與從初始刺激繼續下去的事件。在這種情況下，所述步驟鏈被稱為“信號轉導級聯”或“第二信使途徑”，并常常引起小刺激，其激發大反應。參與信號轉導的一類分子是激酶家族的酶。最大類的激酶是蛋白質激酶，其作用于特定蛋白質的活性并對其進行修飾。這些被廣泛利用以傳導信號并控制細胞中的復雜過程。蛋白質激酶是一大類的酶，它催化γ-磷酸從ATP轉移到蛋白質和肽中的Ser/Thr或Tyr側鏈的羥基上，并密切參與控制各種重要的細胞功能，或許最明顯的是：信號轉導、分化和增殖。估計人體中有大約2,000種截然不同的蛋白質激酶，雖然這些中的每一種使特定的蛋白質/肽底物磷酸化，但是它們都在高度保守的袋中結合相同的第二底物ATP。蛋白質磷酸酶以相反方向催化磷酸的轉移。酪氨酸激酶是一種可將磷酸基從ATP轉移到蛋白質的酪氨酸殘基上的酶。蛋白質被激酶磷酸化在調節酶活性的信號轉導中是一種重要機制。酪氨酸激酶被分成兩類；作為胞質蛋白質的激酶和跨膜受體連接的激酶。在人中，有32種胞質蛋白質酪氨酸激酶和58種受體連接的蛋白質-酪氨酸激酶。作用于細胞表面酪氨酸激酶連接的受體的激素和生長因子一般是促生長的，并起刺激細胞分裂的作用(例如胰島素、胰島素樣生長因子1、表皮生長因子)。各種已知的蛋白質激酶或蛋白質磷酸酶的抑制劑具有各種治療用途。蛋白質激酶或蛋白質磷酸酶抑制劑的一個有前景的潛在治療用途是作為抗癌劑。約50%的已知癌基因產物是蛋白質酪氨酸激酶(PTK)，且已表明其激酶活性導致細胞轉化。PTK可歸類為兩個類別，膜受體PTK(例如生長因子受體PTK)和非受體PTK(例如Src家族的原癌基因產物)。有至少9個具有pp60c-src(下文簡稱為“Src”)的非受體PTK的Src家族的成員為該家族的原型PTK，其中約300個氨基酸催化結構域是高度保守的。據報道，在多種人類癌癥中，包括結腸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和皮膚癌，以及在胃癌、多毛細胞白血病和成神經細胞瘤中，Src過度活化。從跨膜受體(例如EGFR和p185HER2/Neu)到細胞內部的過度刺激的細胞增殖信號也似乎經過Src。因此，最近提出，Src是癌癥療法的通用靶標，因為對于許多重要的人腫瘤類型，過度活化(沒有突變)參與腫瘤引發、進展和轉移。癌細胞定義為異質的。例如，在單一組織或細胞類型內，多種突變“機制”可導致癌癥的發生。因此，異質性常存在于取自來源于不同個體的同一組織和同一類型的腫瘤的癌細胞之間。常觀察到的與某些癌癥有關的突變“機制”在一種組織類型和另一種之間可能不同(例如常觀察到的導致結腸癌的突變“機制”可能不同于常觀察到的導致白血病的“機制”)。因此常常難以預測特定的癌癥是否可對特定的化療劑起反應(CancerMedicine,第5版,Bast等,B.C.DeckerInc.,Hamilton,Ontario)。在美國，惡性神經膠質瘤每年引起15,000例以上的癌癥死亡。這些腦腫瘤都屬于最難治療的人類癌癥，甚至用大手術、放射療法和化學療法，存活差。用于治療神經膠質瘤患者的最廣泛使用的化療藥物是Temodar(替莫唑胺)。甚至用可獲得的最好的現行療法，成膠質細胞瘤患者生存至少兩年的機率為9%。腦水腫對于這些腦癌患者也是一個嚴重問題，他們常常需要用皮質甾類治療以減輕水腫，但然后要遭受免疫抑制、高血壓和類固醇依賴的常見類固醇副作用。在開發用于治療神經膠質瘤和腦轉移的新療法中的一個主要挑戰是極少的小分子抗腫瘤藥物能夠充分穿透腦，足以提供治療上有效的藥物水平。因此，開發用于治療腦癌和腦轉移的更有效的藥物是巨大的未被滿足的醫學需要。本專利技術滿足了這些需要。因為激酶參與各種正常細胞信號轉導途徑(例如細胞生長、分化、存活、粘附、遷移等)的調節，所以激酶被認為在各種疾病或病癥中起作用。因此，激酶信號轉導級聯的調節可能是治療或預防這類疾病或病癥的重要手段。存在對高度純化的化合物1的組合物和合成方法的需要，其是安全和簡單的，并且其以高收率大規模地產生化合物1，且其基本上不含雜質。專利技術概述本專利技術的化合物可用于調節激酶信號轉導級聯的組分。一些化合物可用于調節激酶信號轉導級聯的一種以上的組分。本專利技術的化合物可用作藥劑。本專利技術的化合物可用于調節可參與正常細胞信號轉導途徑(例如細胞生長、分化、存活、粘附、遷移等)的激酶或參與疾病或病癥的激酶的調節。所述疾病或病癥包括而不限于癌癥、骨質疏松癥、心血管病癥、免疫系統功能障礙、II型糖尿病、肥胖癥和移植排斥。本專利技術的化合物可用于治療通過酪氨酸激酶抑制而受調節的疾病或病癥。例如，本專利技術的化合物可用于治療受Src激酶調節的疾病或病癥。本專利技術的化合物還可用于治療受黏著斑激酶(FAK)調節的疾病或病癥。例如所述化合物可用作用于治療哺乳動物(例如用于治療人和動物)的抗增殖劑。所述化合物可無限制地用作例如抗癌劑、抗血管生成劑、抗轉移劑、抗微生物劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生物劑和/或抗病毒劑。本專利技術的化合物可用于例如治療肺癌。本專利技術的化合物還可用于例如治療結腸癌。本專利技術的化合物還可用于例如治療乳腺癌。治療或既往治療可在受試者中產生免疫記憶或產生記憶B細胞和/或記憶T細胞。治療可包括腫瘤大小縮小或轉移性癌細胞侵襲減少。受試者之前可能接受過針對增殖病癥的治療。在增殖病癥治療后受試者可能完全或部分緩解。優選受試者之前用式IB的化合物治療。受試者可以是哺乳動物。優選受試者是人。細胞增殖性病癥可以是癌癥、血液腫瘤或惡性腫瘤或實體瘤(或腫瘤)。優選癌癥是腦癌。優選實體瘤(或腫瘤)是成膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤、星形細胞瘤或成神經管細胞瘤。更優選實體瘤(或腫瘤)是成膠質細胞瘤。治療還可包括給予第二抗增殖劑和/或放射療法。所述化合物可每天(每24小時時期)給予4次、2次或1次。本專利技術涉及基本純的N-(3-氟芐基)-2-(5-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物1)及其鹽、溶劑合物、水合物或前藥：(化合物1)。本專利技術涉及高度純化的化合物1(>98.0%，通過HPLC測定)的組合物和合成方法，其是安全和簡單的，且以高收率(>80%)和有限的氯乙烷(<250ppm，通過頂空氣相色譜法殘留溶劑分析測定)大規模地(>100g)產生化合物1。在優選的實施方案中，本專利技術組合物中的化合物1具有大于98%的純度。例如，本專利技術組合物中的化合物1的純度為98.5%、99.0%、99.5%、99.6%本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種包含以下化合物1或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥的組合物：，其中化合物1的純度大于98.0%，純度通過HPLC測定。

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2012.08.30 US 61/695100;2013.03.13 US 61/7798681.一種制備以下化合物1或其藥學上可接受的鹽的方法：所述方法包括步驟2：在極性質子溶劑中使化合物11與氯化三甲基甲硅烷反應以轉化為化合物12：步驟3：將化合物12轉化為化合物1：2.權利要求1的方法，所述方法還包括步驟1：將化合物10轉化為化合物11：3.權利要求2的方法，其中在步驟1中，在極性非質子溶劑中使化合物10與堿和乙腈反應，得到化合物11。4.權利要求3的方法，其中所述極性非質子溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮和二甲亞砜。5.權利要求3的方法，其中所述堿是雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。6.權...

【專利技術屬性】
技術研發人員：DG漢高爾，
申請(專利權)人：阿西納斯公司，
類型：發明
國別省市：美國;US