一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法技術

本發明專利技術公開了一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法，屬于吲哚并喹啉類化合物的合成技術領域。本發明專利技術的技術方案要點為：以2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水和醛類化合物為原料，以二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以過渡金屬鹽為催化劑，以碳酸鉀為堿，以L-脯氨酸為配體，經過一鍋、兩步、三組份串聯反應合成多種取代模式的11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物。本發明專利技術的合成方法具有起始原料簡單易制備、底物適用范圍廣、區域選擇性高和操作簡單等優點。

【技術實現步驟摘要】
一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法
本專利技術屬于吲哚并喹啉類化合物的合成
，具體涉及一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法。
技術介紹
吲哚并喹啉類化合物廣泛存在于具有廣譜生物活性的天然產物及合成藥物中，近年來引起了化學家的廣泛關注。其中，11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物不僅可以用作抗瘧疾和抗癌的候選藥物、蛋白激酶DYRK1A的高效抑制劑，而且還可以作為DNA嵌入劑用來抑制DNA的復制和轉錄，在生物及醫藥等領域具有重要的應用價值。相關文獻中報道的11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法主要是通過鈀催化異腈的插入反應、金催化的非環炔烴的環化反應以及異氰酸酯的氮雜Wittig反應制得的。這些文獻方法具有起始原料難以獲得、使用昂貴的催化劑、底物適用范圍窄、反應條件苛刻和產率低等缺點，這在很大程度上限制了該類合成方法的應用范圍。鑒于11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的重要性以及現有合成方法的不足，發展簡捷、高效的此類化合物的合成方法非常必要。
技術實現思路
本專利技術解決的技術問題是提供了一種起始原料簡單易制備、底物適用范圍廣、區域選擇性高和操作簡單的11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法。本專利技術為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法，其特征在于以2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水和醛類化合物為原料，以二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以過渡金屬鹽為催化劑，以碳酸鉀為堿，以L-脯氨酸為配體，經過一鍋、兩步、三組份串聯反應合成11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物，其中過渡金屬鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅或氯化銅，該合成方法中的反應方程式為：，其中R1為氫或氯，R2為氫、甲氧基或氯，R3為1-萘基、2-噻吩基、苯基、取代苯基、烯基或烷基，該取代苯基苯環上的取代基為甲基、甲氧基或氯，取代基的位置為苯環上的對位。本專利技術所述的11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法的具體步驟為：依次將2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水、醛類化合物、碳酸鉀、L-脯氨酸、過渡金屬鹽和溶劑加到密封管中，將混合物密封加熱到80-120℃，氮氣保護下反應12h，然后向密封管中加入鹽酸調節反應體系的pH為5-6，再于80-120℃敞口加熱8h制得11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物。進一步限定，所述的2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水和醛類化合物的投料物質的量之比為n（2-(2-溴芳基)-1H-吲哚）：n（NH3·H2O）：n（醛類化合物）=1:7:2。進一步限定，所述的2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、碳酸鉀、L-脯氨酸和過渡金屬鹽的投料物質的量之比為1:2:0.2:0.1。進一步限定，所述的溶劑用量為1mmol2-(2-溴芳基)-1H-吲哚對應二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺的體積為3.75mL。本專利技術克服了目前該類化合物合成方法中起始原料難以獲得、使用昂貴的催化劑、底物適用范圍窄和反應條件苛刻等缺點，是一種合成11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的新方法，該合成方法具有起始原料簡單易制備、底物適用范圍廣、區域選擇性高和操作簡單等優點。具體實施方式以下實施例有助于理解本專利技術，但不限于本專利技術的內容。實施例1在15mL的密封管中依次加入1a(0.4mmol,109mg)、二甲基亞砜(1.5mL)、碳酸鉀(0.8mmol,111mg)、碘化亞銅(0.04mmol,7.6mg)、L-脯氨酸(0.08mmol,9.2mg)、2a(0.8mmol,86mg)和質量濃度為26%的濃氨水(0.4mL,2.8mmol)，之后將該混合物密封加熱到100℃，氮氣下反應12h。接著，向密封管中加入鹽酸(6M,ca.0.7mL)將反應體系調到弱酸性（pH=5-6），之后在120℃下敞口加熱8h。反應完成后，向密封管中加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用氯仿萃取，之后有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離（石油醚/乙酸乙酯=2/1），得到白色固體6-苯基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉3a(95mg,81%)。該化合物的表征數據如下：1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.10-7.13(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.64(m,3H),7.66-7.76(m,3H),7.83(dd,J=1.2,7.6Hz,2H),8.13-8.15(m,1H),8.59(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),12.92(s,1H);13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ112.38,112.43,116.7,120.7,121.5,122.2,122.4,125.8,126.0,128.8,128.9,129.28,129.31,129.8,139.5,141.2,141.5,145.4,155.9.MS(ESI)m/z295[M+H]+。實施例2按實施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入1a(0.4mmol,109mg)、二甲基亞砜(1.5mL)、碳酸鉀(0.8mmol,111mg)、碘化亞銅(0.04mmol,7.6mg)、L-脯氨酸(0.08mmol,9.2mg)、2a(0.8mmol,86mg)和質量濃度為26%的濃氨水(0.4mL,2.8mmol)，之后將該混合物密封加熱到100℃，氮氣下反應12h。接著，向密封管中加入鹽酸(6M,ca.0.7mL)將反應體系調到弱酸性（pH=5-6），之后在100℃下敞口加熱8h，得到產物6-苯基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉3a(82mg,70%)。實施例3按實施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入1a(0.4mmol,109mg)、二甲基亞砜(1.5mL)、碳酸鉀(0.8mmol,111mg)、氯化亞銅(0.04mmol,4.0mg)、L-脯氨酸(0.08mmol,9.2mg)、2a(0.8mmol,86mg)和質量濃度為26%的濃氨水(0.4mL,2.8mmol)，之后將該混合物密封加熱到100℃，氮氣下反應12h。接著，向密封管中加入鹽酸(6M,ca.0.7mL)將反應體系調到弱酸性（pH=5-6），之后在100℃下敞口加熱8h，得到產物6-苯基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉3a(65mg,55%)。實施例4按實施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入1a(0.4mmol,109mg)、二甲基亞砜(1.5mL)、碳酸鉀(0.8mmol,111mg)、溴化亞銅(0.04mmol,5.7mg)、L-脯氨酸(0.08mmol,9.2mg)、2a(0.8mmol,86mg)和質量濃度為26%的濃氨水(0.4mL,2.8mmol)，之后將該混合物密封加熱到100℃，氮氣下反應12h。接著，向密封管中加入鹽酸(6M,ca.0.7mL)將反應體系調到弱酸性（pH=5-6），之后在100℃下敞口加熱8h，得到產物6-苯基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉3a(68mg,58%)。實施例5按實施例1所述的方法，在15mL的密封管中依次加入本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種11H?吲哚并[3,2?c]喹啉類化合物的合成方法，其特征在于以2?(2?溴芳基)?1H?吲哚、氨水和醛類化合物為原料，以二甲基亞砜或N,N?二甲基甲酰胺為溶劑，以過渡金屬鹽為催化劑，以碳酸鉀為堿，以L?脯氨酸為配體，經過一鍋、兩步、三組份串聯反應合成11H?吲哚并[3,2?c]喹啉類化合物，其中過渡金屬鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅或氯化銅，該合成方法中的反應方程式為：，其中R1為氫或氯，R2為氫、甲氧基或氯，R3為1?萘基、2?噻吩基、苯基、取代苯基、烯基或烷基，該取代苯基苯環上的取代基為甲基、甲氧基或氯，取代基的位置為苯環上的對位。

【技術特征摘要】
1.一種11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物的合成方法，其特征在于：以2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水和醛類化合物為原料，以二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以過渡金屬鹽為催化劑，以碳酸鉀為堿，以L-脯氨酸為配體，經過一鍋、兩步、三組份串聯反應合成11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物，其中過渡金屬鹽為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、醋酸銅或氯化銅，具體合成過程為：依次將2-(2-溴芳基)-1H-吲哚、氨水、醛類化合物、碳酸鉀、L-脯氨酸、過渡金屬鹽和溶劑加到密封管中，將混合物密封加熱至80-120℃，氮氣保護下反應12h，然后向密封管中加入鹽酸調節反應體系的pH為5-6，再于80-120℃敞口加熱8h制得11H-吲哚并[3,2-c]喹啉類化合物，該合成方法中的反應方程式為：，其中R1為氫或氯，R2為氫、甲氧基或氯，R3為1-萘基、2-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：郭勝海，陶麗，范學森，張新迎，
申請(專利權)人：河南師范大學，
類型：發明
國別省市：河南;41