木脂素類化合物的制藥應用以及藥物組合物制造技術

本發明專利技術提供了木脂素類化合物的制藥應用以及藥物組合物；其中，木脂素類化合物從石菖蒲根莖中提取出來，能夠用于制備能夠治療骨質疏松的藥物；藥物組合物含有有效劑量的木脂素類化合物，能夠被制成各種藥物制劑類型；本發明專利技術的實驗結果證明：所提取的木脂素類化合物能夠明顯地抑制骨髓衍生的單核/巨噬細胞分化為破骨細胞的過程以及抑制骨吸收陷窩的形成，該抑制作用與TRAP、Cts?K和MMP‐9有關；另外，由于該種木脂素類化合物對骨髓衍生的巨噬細胞沒有明顯的細胞毒效應，因此可以被用來制成防治或治療骨質疏松的藥物，具有良好的醫用藥用前景。

【技術實現步驟摘要】
木脂素類化合物的制藥應用以及藥物組合物
本專利技術屬于醫藥領域，涉及木脂素類化合物的制藥應用以及藥物組合物。
技術介紹
骨質疏松癥(Osteoporosis)是常見的骨代謝疾病，以低骨量及骨組織微結構退變為主要特征，并伴有骨脆性增加和易發生骨折等癥狀。國際骨質疏松基金會的統計數據表示，骨質疏松目前危害全球約1/3的50歲以上女性和1/5的50歲以上男性，其發病率在世界常見慢性病中已躍居第7位，成為中老年婦女骨痛骨折及因骨折致殘、致死的主要原因之一(秦嶺，等.中國骨質疏松雜志，2002，8：90‐93)。隨著社會經濟的發展，人們的生活水平逐漸提高，我國人口老齡化程度越來越高，骨質疏松性骨折也呈逐年遞增趨勢，骨質疏松及骨質疏松性骨折已成為危害我國公民健康的嚴重公共衛生問題。但是，迄今為止，骨質疏松尚缺乏理想而可靠的治療方法，而且，通過治療只能緩解已發現患者的癥狀，并不能徹底治療。因此，尋找防治骨質疏松的藥物成為當前新藥研發的一個熱點及難點。骨代謝是維持骨組織不斷更新,保持生命力的基本過程,這一過程是依靠骨再建(Boneremodeling)完成的。健康成年人的骨組織處于破骨細胞(Osteoclast,OC)介導的骨吸收以及成骨細胞(Osteoblast,OB)介導的骨形成的動態平衡之中。如果這一動態平衡被破壞，破骨細胞數量增加或活性增強，則骨吸收過度，引起各種與骨丟失有關的疾病，如骨質疏松。破骨細胞來源于骨髓干細胞(Stemcells)，是由單核/巨噬細胞融合所形成的一種高度分化的多核巨細胞，在骨質疏松等與骨丟失相關的疾病病理進程中起著關鍵的作用。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和巨噬細胞集落刺激因子(M‐CSF)是破骨細胞的分化和成熟所必須的兩種細胞因子。RANKL通過和破骨細胞前體細胞膜表面的RANK受體結合，激活MAPK信號通路以及轉錄因子NF‐κB、NFATC1和c‐Fos。上述信號通路的活化直接調控與破骨細胞生成相關的標志基因如TRAP、MMP‐9和Ctsk的表達，這些基因進一步在破骨細胞分化及成熟期間引起骨吸收陷窩的形成。因此，抑制破骨細胞分化及成熟作為骨質疏松等骨丟失相關的疾病的治療策略日益受到重視。石菖蒲是一味傳統常用中藥，為天南星科多年生草本植物石菖蒲(AcorustatarinowiiSchott)的干燥根莖，具有化痰開竅、化濕和胃、醒神益智等功效。目前臨床上廣泛用于衰老相關疾病的治療。中國專利CN102557893A以及GangNi等(Journaloforganicchemistry,2011,76:2056‐2061)報道了從石菖蒲分離得到的該類木脂素化合物具有葡萄糖激酶激活作用，可以用于糖尿病的治療，但是該類木脂素化合物是否具有能夠抑制破骨細胞生成的作用，并且進一步具有抑制骨吸收的作用目前尚未有過報道。
技術實現思路
本專利技術的首要目的在于提供了一種木脂素類化合物的制藥用途。本專利技術的其它目的在于提供一種能夠治療骨質疏松的藥物組合物以及該藥物組合物的各種藥物制劑類型。為達到上述目的，本專利技術的解決方案是：木脂素類化合物可以在制備用于治療骨質疏松藥物中得以應用，其化學式為：C36H48O9、C24H32O6或C24H32O7，結構式為：或者一種用于治療骨質疏松的藥物組合物，其特征在于：含有木脂素類化合物以及用于承載該木脂素類化合物的藥物載體。其中，木脂素類化合物的化學式或結構式可以為上述化學式或結構式中的任意一種。藥物載體可以為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的任意一種或幾種。進一步地，填充劑可以選自淀粉、糖粉、磷酸鈣、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉和甘露醇中的任意一種或幾種。粘合劑可以選自羧甲基纖維素鈉、PVP‐K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和膠化淀粉中的任意一種或幾種。崩解劑可以選自干淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素中的任意一種或幾種。潤滑劑可以選自為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠中的任意一種或幾種。上述的藥物組合物可以制成片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或微粒給藥系統。由于采用上述方案，本專利技術的有益效果是：本專利技術的木脂素類化合物是從石菖蒲根莖中提取出來的活性成分，能夠明顯抑制骨髓衍生的巨噬細胞分化為破骨細胞的過程以及抑制骨吸收陷窩的形成，并且對骨髓衍生的巨噬細胞沒有明顯的細胞毒效應，能夠被用來制成防治或治療骨質疏松的藥物而長期服用，從而有效防止骨質疏松的形成。附圖說明圖1為本專利技術的化合物Ⅰ的X射線單晶衍射分子結構圖。圖2為本專利技術的化合物Ⅳ的X射線單晶衍射分子結構圖。圖3為本專利技術的化合物Ⅴ的X射線單晶衍射分子結構圖。圖4為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ對RANKL刺激的BMMs細胞活性的影響的柱狀示意圖。圖5為本專利技術的對照組和化合物Ⅰ處理組的TRAP染色圖。圖6為本專利技術的化合物Ⅱ處理組和化合物Ⅲ處理組的TRAP染色圖。圖7為本專利技術的化合物Ⅳ處理組、化合物Ⅴ處理組和化合物Ⅵ處理組的TRAP染色圖。圖8為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ處理下TRAP染色陽性細胞的數目的柱狀示意圖。圖9為本專利技術的對照組、化合物Ⅰ處理組和化合物Ⅱ處理組的VonKossa染色圖。圖10為本專利技術的化合物Ⅲ處理組和化合物Ⅳ處理組的VonKossa染色圖。圖11為本專利技術的化合物Ⅴ處理組和化合物Ⅵ處理組的VonKossa染色圖。圖12為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ處理下骨吸收陷窩的面積的柱狀示意圖。圖13為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ處理下不同時間的MMP‐9mRNA水平的示意圖。圖14為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ處理下不同時間的TRAPmRNA水平的示意圖。圖15為本專利技術的化合物Ⅰ至Ⅵ處理下不同時間的CtsKmRNA水平的示意圖。具體實施方式本專利技術提供了木脂素類化合物在制備用于治療骨質疏松藥物中的應用，含有該木脂素類化合物的藥物組合物以及該藥物組合物的各種藥物制劑類型。<木脂素類化合物>本專利技術的木脂素類化合物是從石菖蒲根莖中提取出來的，包含六種具有不同結構式的化合物以及這些化合物的光學異構體。這些化合物的結構式如下所示：化合物Ⅰ：TatarinanN，化學式為C36H48O9；化合物Ⅱ：TatarinanO，化學式為C36H48O9；化合物Ⅲ：TatananA，化學式為C36H48O9；化合物Ⅳ：TatarinanS，化學式為C24H32O6；化合物Ⅴ：TatarinanU，化學式為C24H32O6；化合物Ⅵ：TatarinanV，化學式為C24H32O7。本專利技術的木脂素類化合物能夠用于制備治療骨質疏松的藥物。<木脂素類化合物的制藥應用>本專利技術的藥物組合物用于治療骨質疏松癥狀，含有上述的木脂素類化合物中的任意一種或幾種以及藥物載體。其中，木脂素類化合物的有效劑量是：木脂素類化合物的重量占藥物組合物總重量的0.1‐95％，優選為1‐85％，更優選為2‐60％。在單元劑型中木脂素類化合物的含量為0.1至100毫克。藥物載體為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的任意一種或幾種。填充劑可以選自淀粉、糖粉、磷酸鈣本文檔來自技高網...

【技術保護點】
木脂素類化合物在制備用于治療骨質疏松藥物中的應用，其特征在于：所述木脂素類化合物的化學式為：C36H48O9、C24H32O6或C24H32O7。

【技術特征摘要】
1.木脂素類化合物在制備用于治療骨質疏松藥物中的應用，所述木脂素類化合物的結構式為：或者2.一種藥物組合物在制備用于治療骨質疏松藥物中的應用，所述藥物組合物含有木脂素類化合物以及用于承載所述木脂素類化合物的藥物載體，所述木脂素類化合物的結構式為：或者3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于：所述藥物載體為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的任意一種或幾種。4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于：所述填充劑選自淀粉、糖粉、磷酸鈣、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉和甘露醇中的任意一種或幾種。5.根據...

【專利技術屬性】
技術研發人員：王紅兵，李珊，周若愚，張營營，陳威，
申請(專利權)人：同濟大學，
類型：發明
國別省市：上海;31