本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種重組人抗人TNFα單克隆抗體的制劑，其組成包括：重組人抗人TNFα單克隆抗體、賦形劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保護(hù)劑和緩沖鹽；其中，在所述制劑中，重組人抗人TNFα單克隆抗體的蛋白含量為1～150mg/mL；賦形劑在所述制劑中的含量為0～20％；滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述制劑中的含量為1～20g/L；保護(hù)劑在所述制劑中的含量為0.1～10g/L；緩沖鹽在所述制劑中的濃度為5～200mmol/L；所述制劑的pH為4～8。該制劑具有高蛋白濃度、制備簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種單抗制劑，特別是涉及一種穩(wěn)定的重組人抗人TNF a單克隆抗體 的制劑。
技術(shù)介紹
腫瘤壞死因子a (TNFa )是由多種類型的細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括單核細(xì)胞和 巨噬細(xì)胞，最初是根據(jù)它們誘導(dǎo)某些小鼠腫瘤壞死的能力鑒定的。現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)TNFa與 多種人類疾病相關(guān)，包括膿毒癥，感染，自身免疫性疾病，移植排斥等。 由于能夠結(jié)合并中和人腫瘤壞死因子（hTNF a )從而抑制hTNF a活性，抗hTNF a 成為治療hTNF a相關(guān)疾病的手段。早期的hTNF a為雜交瘤分泌的小鼠單克隆抗體或者用 遺傳工程方法制備的嵌合抗體（抗體鏈的可變區(qū)是源于鼠的）或者人源化抗體（抗體鏈高 變區(qū)是源于鼠的），在人體內(nèi)不能誘導(dǎo)某些人效應(yīng)功能或者會(huì)引發(fā)"人抗-小鼠抗體"反應(yīng) (HAMA)。當(dāng)考慮到長(zhǎng)期施用于慢性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，此缺陷顯得更加明顯。 本說(shuō)明書中提到的重組人抗人TNFa單克隆抗體指通過(guò)重組方法制備，表達(dá)，生 產(chǎn)或分離的人抗體。所述抗體具有源于人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)，其中某 些氨基酸位點(diǎn)可能接受了體外誘變。 現(xiàn)有的人抗人TNFa單克隆抗體制劑專利： 艾博特生物技術(shù)有限公司H ? -J ?克勞澤，L ?鮑斯特和M ?迪克斯申請(qǐng)了 "用于 治療TNF-a相關(guān)病癥的人抗體的制劑"（申請(qǐng)?zhí)枮?3824272. 9,授權(quán)公告號(hào)CN1688339B)。 其優(yōu)點(diǎn)在于提供了一種制劑，使人TNFa單克隆抗體在高濃度下具有較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性， 但缺點(diǎn)在于配方復(fù)雜，緩沖體系由兩種緩沖液組成，制備不方便。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種重組人抗人TNFa單克隆抗體的制劑。該制 劑具有高蛋白濃度、制備簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專利技術(shù)的重組人抗人TNF a單克隆抗體的制劑，其組成包 括：重組人抗人TNFa單克隆抗體、賦形劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保護(hù)劑和緩沖鹽； 其中，在所述制劑中，重組人抗人TNFa單克隆抗體的蛋白含量為1~150mg/mL ; 賦形劑在所述制劑中的含量為〇~20%; 滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述制劑中的含量為1~20g/L ; 保護(hù)劑在所述制劑中的含量為0. 1~10g/L ; 緩沖鹽在所述制劑中的濃度為5~200mmol/L ; 所述制劑的pH為4~8。 對(duì)于上述制劑，所述重組人抗人TNFa單克隆抗體的蛋白含量?jī)?yōu)選為25~100mg/ ml〇 所述賦形劑包括：糖類或多醇類，如包括：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種 或多種。其中，賦形劑在制劑中的含量?jī)?yōu)選為1~10%。 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括：糖類或鹽類，如包括：蔗糖、甘露醇、氯化鈉中的一種或 多種。其中，滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述制劑中的含量?jī)?yōu)選為2~10g/L。 所述保護(hù)劑包括：糖類、醇類或吐溫，如包括：吐溫、甘露醇、蔗糖中的一種或多 種。其中，保護(hù)劑在所述制劑中的含量?jī)?yōu)選為〇. 5~2g/L。 所述緩沖鹽包括：組氨酸緩沖鹽體系（如包括：組氨酸與組氨酸鹽酸鹽的緩沖體 系），其中，緩沖鹽在所述制劑中的濃度為10~100mm〇l/L。 所述制劑的pH優(yōu)選為pH4~6。 本專利技術(shù)中，蔗糖、甘露醇既可作為保護(hù)劑，又作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，還可作為賦形劑。 另外，關(guān)于上述制劑的制備方法，可舉出以下方法。 如上述制劑的制備方法，其步驟可包括： 配制所述制劑的制劑緩沖液，包括：20mM組氨酸-組氨酸鹽酸鹽緩沖液，50g/L蔗 糖、2.93g/L氯化鈉，pH值5.2; 將用超濾膜/管將已經(jīng)分離純化好的重組人抗人TNF a單克隆抗體加入至上述制 劑緩沖液中，并用上述制劑緩沖液將重組人抗人TNF a單克隆抗體濃度調(diào)整至50mg/mL;然 后，添加聚山梨酯80至其含量為lg/L; 用0. 22ym過(guò)濾器過(guò)濾，并分裝至2R西林瓶中。 再者，本專利技術(shù)還提供一種重組人抗人TNFa單克隆抗體的制劑的應(yīng)用，其用途是 用于制備治療其中TNF a活性是有害的病癥的藥物，其中制備的藥物通過(guò)液體注射形式使 用。 本專利技術(shù)的制劑的實(shí)際施用量（即活性組分）依賴于許多因素，如待治療疾病的嚴(yán) 重性、治療對(duì)象的年齡和相對(duì)健康程度、所使用的抗體的效能、施用途徑和形式，以及其他 因素。 本專利技術(shù)的制劑，其配方簡(jiǎn)單，制備方便。同時(shí)，相比較于艾博特生物技術(shù)有限公司 H ? -J ?克勞澤，L ?鮑斯特和M ?迪克斯申請(qǐng)的"用于治療TNF-a相關(guān)病癥的人抗體的制 劑"專利（授權(quán)公告號(hào)CN1688339B)，本專利技術(shù)制劑具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性。【具體實(shí)施方式】 以下通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本專利技術(shù)的內(nèi)容，但這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)本專利技術(shù)的限 制。 實(shí)施例1制劑的制備 本專利技術(shù)的制劑是按照以下方法制備的。 分別按表1、2和3中所列組分含量配制溶液A、溶液B和溶液C。表1溶液A 表2溶液B 表3溶液C配制好的溶液A滴加至溶液B中，一邊滴加一邊測(cè)量pH值，直至pH值為5. 2,命名 為溶液D。溶液C用0. 22 y m過(guò)濾器過(guò)濾至無(wú)菌無(wú)內(nèi)毒素接收容器中。 用超濾膜/管對(duì)已經(jīng)分離純化好的重組人抗人TNF a單克隆進(jìn)行換液濃縮，替換 至上述緩沖液D中。用溶液D將換液濃縮后的樣品稀釋至重組人抗人TNF a單克隆抗體為 50mg/mL。添加溶液C至聚山梨酯80的含量為lg/1。稀釋后的樣品用0. 22ym過(guò)濾器過(guò) 濾，分裝至2R西林瓶中，0. 8mL/管，并將其制劑樣品（本專利技術(shù)的制劑）命名為F1。 實(shí)施例2穩(wěn)定性比較研究 將艾博特生物技術(shù)有限公司申請(qǐng)的"用于治療TNF-a相關(guān)病癥的人抗體的制 劑"（授權(quán)公告號(hào)CN1688339B)所提及的制劑處方中的D2E7替換為本專利技術(shù)的重組人抗人 TNF a單克隆抗體（該抗體已經(jīng)用超濾膜/管分離純化好），具體組成為：50mg/ml的重組 人抗人TNFa單克隆抗體，12mg/ml的甘露糖醇，lmg/ml的失水山梨醇聚氧乙稀（20)醚油 酸酯，1. 3mg、ml的朽1檬酸，0? 3mg/ml的梓檬酸鈉，1. 5mg/ml的二水合磷酸氫二鈉，0? 9mg/ml 的二水合磷酸二氫鈉，6. 2mg/ml的氯化鈉，pH值為5. 0 ;并將該制劑樣品命名為F2。 通過(guò)振搖穩(wěn)定性考察、40°C高溫加速穩(wěn)定性考察和2~8°C穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)比較 本專利技術(shù)所述的制劑（實(shí)施例的F1)與艾博特生物技術(shù)有限公司專利中提及的制劑（F2)的 穩(wěn)定性。其中，兩種制劑樣品的制備均采用了上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司制備并提供 的重組人抗人TNF a單克隆抗體。 表4處方2~8 °C穩(wěn)定性研究結(jié)果 表6處方40 °C穩(wěn)定性研究結(jié)果[ I~~1 [ I ^ ^ [ I I f 從表4和表5可以看出，F(xiàn)I和F2兩種處方樣品所有檢測(cè)指標(biāo)在考察條件下表 現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。從表6可以看出，在40°C加速條件下，F(xiàn)1處方樣品在關(guān)鍵質(zhì)量指 標(biāo)SEC-HPLC純度和CEX-HPLC純度上表現(xiàn)出優(yōu)于F2處方樣品的穩(wěn)定性。具體地，關(guān)于 SEC-HPLC純度，考察時(shí)間為4周時(shí)，F(xiàn)1處方樣品下降了 4. 8，F(xiàn)2處方樣品下降了 6. 9 %;關(guān)于 CEX-HPLC純度，考察時(shí)間為4周時(shí)，F(xiàn)1處方樣品下降了 18. 0 %，F(xiàn)2處方樣品下降了 21. 7 %。【主權(quán)項(xiàng)】1. 一種重組人抗人TNF a單克隆抗體的制劑，其特征在于，其組成包括：重本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種重組人抗人TNFα單克隆抗體的制劑，其特征在于，其組成包括：重組人抗人TNFα單克隆抗體、賦形劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、保護(hù)劑和緩沖鹽；其中，在所述制劑中，重組人抗人TNFα單克隆抗體的蛋白含量為1～150mg/mL；賦形劑在所述制劑中的含量為0～20％；滲透壓調(diào)節(jié)劑在所述制劑中的含量為1～20g/L；保護(hù)劑在所述制劑中的含量為0.1～10g/L；緩沖鹽在所述制劑中的濃度為5～200mmol/L；所述制劑的pH為4～8。
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅建軍，韓建峰，周偉昌，陳智勝，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司，無(wú)錫藥明康德生物技術(shù)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：上海;31
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