沙奎那韋磷脂復合物固體脂質納米粒及制備方法技術

本發明專利技術提供一種沙奎那韋卵磷脂復合物固體脂質納米粒，由沙奎那韋、卵磷脂、聚乙二醇-硬脂酸酯和單甘脂所組成。本發明專利技術將沙奎那韋與卵磷脂通過離子復合法制備得到復合物，以增加沙奎那韋的脂溶性。采用溶劑擴散法可簡單快速的制備得到固體脂質納米粒，在脂質材料的有機溶劑中加入藥物如沙奎那韋磷脂復合物，可得到高載藥量的脂質納米粒。在脂質材料的有機溶劑中進一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂質納米粒的腸循環時間。該脂質納米粒有望進一步應用于增加沙奎那韋在胃腸道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術屬固體脂質納米粒及制備方法，主要涉及一種沙奎那韋磷脂復合物固體脂質納米粒及其制備方法。
技術介紹
口服給藥系統是目前眾多的給藥系統中最傳統、最普遍的給藥方式，由于其易于攜帶，服用方便，患者依從性較好，對于一些需要長期服藥的慢性、終身疾病患者，口服給藥的順應性大大優于其他的給藥方式。藥物的口服吸收并作用于患處需要通過一系列復雜的過程，其中包括藥物的崩解、溶出，胃腸道的運輸吸收，藥物的跨膜轉運、腸壁代謝和肝臟代謝，經血液循環達到治療部位。制劑的特點、藥物的理化性質、胃腸道的生理特征是影響藥物口服吸收的三種主要因素，它們之間的相互影響和作用決定了藥物的吸收速度與生物利用度。沙奎那韋（saquinavir）是一種常見的抗艾滋病藥物，是第一個上市的治療艾滋病的蛋白酶抑制劑。口服給藥后，沙奎那韋經過廣泛的首過代謝，13%的沙奎那韋以原型存在于血漿中，其余是代謝產物，因此沙奎那韋經口服后生物利用度較低。固體脂質納米粒（Solid?lipid?nanoparticles，SLN）是近年來在藥劑學領域研究比較熱門的一類新型的納米載體。它是由甘油三酯、復合甘油酯以及蠟類等天然或合成的脂質材料制備，粒徑在50-1000nm之間。SLN具有穩定性高、藥物泄漏少，口服生物利用度高，毒性低以及適合工業生產等特性受到廣泛關注。目前，固體脂質納米粒的口服給藥被認為是一種較理想的給藥途徑，它能在體內較大面積的分布，具有比較好的物理穩定性，血藥濃度維持穩定，對藥物的釋放具調控作用，最終能顯著提高藥物的口服生物利用度。磷脂復合物是將藥物與磷脂在一定條件下反應制得的一類離子型復合物。其原理是磷脂磷原子上羥基中的氧原子有較強的得電子的傾向，而磷脂基團中氮原子有較強的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與沙奎那韋上的氨基生成離子型復合物。復合物的生成可增強藥物的藥理作用及療效，延長藥物作用時間，降低藥物不良反應，使沙奎那韋具有更大的脂溶性從而容易被固體脂質納米粒所包載，增強在胃腸道中的吸收，提高藥物的生物利用度。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供一種沙奎那韋卵磷脂復合物固體脂質納米粒，該脂質納米粒由沙奎那韋、卵磷脂、聚乙二醇-硬脂酸酯和單甘脂所組成，脂質納米粒的組成為：30?%?w/w的卵磷脂，20?%?w/w的沙奎那韋，0-10?%?w/w聚乙二醇-硬脂酸酯，40-50?%?w/w的單甘酯。本專利技術的另一個目的是提供該沙奎那韋卵磷脂復合物固體脂質納米粒的制備方法，具體通過以下步驟實現：（1）稱取卵磷脂15mg及沙奎那韋10mg于茄形瓶中，加入2mL乙醇使其溶解，50℃旋蒸成均勻薄膜狀的沙奎那韋磷脂復合物。（2）稱取25mg沙奎那韋-磷脂復合物、20-25mg的單甘脂、0-5mg聚乙二醇-硬脂酸酯和溶于1ml?無水乙醇中，水浴50℃加熱，使脂質材料完全融化。在400rpm的攪拌速度下將其快速注入9ml?50℃水浴恒溫的的蒸餾水中，持續攪拌5分鐘。冷卻至室溫后即得沙奎那韋固體脂質納米粒溶液。本專利技術的再一個目的是提供沙奎那韋卵磷脂復合物固體脂質納米粒在制備治療抗艾滋病藥物中的應用。通過本專利技術沙奎那韋卵磷脂復合物固體脂質納米粒制備的藥物，可提高大鼠灌胃給藥后沙奎那韋的生物利用度2-100倍。本專利技術首先通過離子復合法制備沙奎那韋-卵磷脂復合物，以增加沙奎那韋的脂溶性。進一步以單甘脂為脂質材料，采用溶劑擴散法，簡單快速的制備固體脂質納米粒。在脂質材料的有機溶劑中加入藥物如沙奎那韋磷脂復合物，可得到高載藥量的脂質納米粒。在脂質材料的有機溶劑中進一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂質納米粒的腸循環時間。該脂質納米粒有望進一步應用于增加沙奎那韋在胃腸道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。本專利技術將沙奎那韋與卵磷脂通過離子復合法制備得到復合物，以增加沙奎那韋的脂溶性。采用溶劑擴散法可簡單快速的制備得到固體脂質納米粒，在脂質材料的有機溶劑中加入藥物如沙奎那韋磷脂復合物，可得到高載藥量的脂質納米粒。在脂質材料的有機溶劑中進一步加入聚乙二醇-硬脂酸酯可提高脂質納米粒的腸循環時間。該脂質納米粒有望進一步應用于增加沙奎那韋在胃腸道中的吸收，提高其口服吸收的生物利用度。附圖說明圖1為沙奎那韋、卵磷脂、沙奎那韋磷脂復合物及沙奎那韋與卵磷脂的物理混合物的差示熱掃描曲線。圖2為制備得到的三種固體脂質納米粒透射電子顯微鏡照片。A:?固體脂質納米粒（SLN）；B:?5%聚乙二醇-硬脂酸酯固體脂質納米粒（pSLN-5%）；C:?10%聚乙二醇-硬脂酸酯固體脂質納米粒（pSLN-10%）。圖3為大鼠灌胃沙奎那韋固體脂質納米粒、混懸液的血藥濃度-時間曲線（n=5，x±s）。具體實施方式本專利技術結合附圖和實施例做進一步的說明。實施例1：?沙奎那韋-磷脂復合物的制備精密稱取卵磷脂15mg及沙奎那韋10mg于茄形瓶中，加入適量乙醇2mL使其溶解，50℃旋蒸20分鐘成均勻薄膜狀的沙奎那韋磷脂復合物。沙奎那韋、卵磷脂、沙奎那韋磷脂復合物及沙奎那韋與卵磷脂的物理混合物的差示熱掃描曲線（DSC）參見圖1。沙奎那韋經離子復合法與卵磷脂復合后，其DSC曲線與沙奎那韋卵磷脂物理混合物相比有明顯的區別：其中120℃的吸熱峰消失，且其余吸熱峰的峰面積發生了變化，相變溫度降低至70℃且峰形與沙奎那韋魚卵磷脂物理混合物相變峰明顯增寬吸。結果表明：卵磷脂及沙奎那韋在質量比為1.5：1時，采用離子復合法反應后，其結構發生了變化，產生了離子鍵，形成了沙奎那韋-卵磷脂離子復合物。實施例2：（1）沙奎那韋-磷脂復合物的制備精密稱取卵磷脂15mg及沙奎那韋10mg于茄形瓶中，加入適量乙醇2mL使其溶解，50℃旋蒸20分鐘成均勻薄膜狀的沙奎那韋磷脂復合物。（2）沙奎那韋固體脂質納米粒的制備精密稱取沙奎那韋-磷脂復合物25mg，單硬脂酸甘油酯25mg加入1mL無水乙醇中溶解作為有機相，水浴50℃加熱，使脂質材料完全融化。在400rpm的攪拌速度下將其快速注入9ml?50℃水浴恒溫的的蒸餾水中，持續攪拌5分鐘。冷卻至室溫后即得沙奎那韋固體脂質納米粒溶液，記為SLN。經測定沙奎那韋固體脂質納米粒的粒徑為275nm，載藥量為19.8%。實施例3：（1）沙奎那韋-磷脂復合物的制備精密稱取卵磷脂15mg及沙奎那韋10mg于茄形瓶中，加入適量乙醇2mL使其溶解，50℃旋蒸20分鐘成均勻薄膜狀的沙奎那韋磷脂復合物。（2）沙奎那韋固體脂質納米粒的制備精密稱取沙奎那韋-磷脂復合物25mg、單硬脂酸甘油酯22.5mg、聚乙二醇-硬脂酸酯2.5mg加入1mL無水乙醇中溶解作為有機相，水浴50℃加熱，使脂質材料完全融化。在400rpm的攪拌速度下將其快速注入9ml?50℃水浴恒溫的的蒸餾水中，持續攪拌5分鐘。冷卻至室溫后即得沙奎那韋固體脂質納米粒溶液，記為pSLN-5%。經測定pSLN-5%的粒徑為220nm，載藥量為19.7%。實施例4：（1本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種沙奎那韋磷脂復合物固體脂質納米粒，其特征在于，該脂質納米粒由沙奎那韋、卵磷脂、聚乙二醇?硬脂酸酯和單甘脂所組成，脂質納米粒的組成為：30?%?w/w的卵磷脂，20?%?w/w的沙奎那韋，0?10?%?w/w聚乙二醇?硬脂酸酯，40?50?%?w/w的單甘酯。

【技術特征摘要】
1.?一種沙奎那韋磷脂復合物固體脂質納米粒，其特征在于，該脂質納米粒由沙奎那韋、卵磷脂、聚乙二醇-硬脂酸酯和單甘脂所組成，脂質納米粒的組成為：30?%?w/w的卵磷脂，20?%?w/w的沙奎那韋，0-10?%?w/w聚乙二醇-硬脂酸酯，40-50?%?w/w的單甘酯。
2.權利要求1所述沙奎那韋磷脂復合物固體脂質納米粒的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現：
（1）稱取卵磷脂15mg及沙奎那韋10mg于茄形瓶中，加入2mL乙醇使...

【專利技術屬性】
技術研發人員：掲麗勇，應曉英，杜永忠，
申請(專利權)人：浙江大學，
類型：發明
國別省市：浙江;33