基于施用小RNA片段的治療性治療制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供基于施用小RNA片段來(lái)預(yù)防或改善血小板減少癥的治療性治療。更具體地，本發(fā)明專利技術(shù)提供預(yù)防或改善由抗癌藥引發(fā)的骨髓抑制和血小板減少癥的改良化療方案，其中所述化療方案引入小RNA片段的施用。此外，本發(fā)明專利技術(shù)提供基于施用小RNA片段的關(guān)于與免疫病癥相關(guān)的血小板減少癥的治療方案，所述與免疫病癥相關(guān)的血小板減少癥稱為免疫性血小板減少性紫癜。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【專利說(shuō)明】基于施用小RNA片段的治療性治療 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年10月26日的中國(guó)專利申請(qǐng)200780039754. 6的分案申 請(qǐng)。 專利
本專利技術(shù)通常涉及預(yù)防或改善血小板減少癥的治療性治療。更具體地，本專利技術(shù)提供 預(yù)防或改善由抗癌藥引發(fā)的骨髓抑制且特別是血小板減少癥的改良化療方案。本專利技術(shù)還提 供用于與免疫病癥相關(guān)的血小板減少癥的治療性治療，所述血小板減少癥稱為免疫性血小 板減少性紫癜。更特別地，本專利技術(shù)提供的治療性治療包括施用小RNA片段。 專利技術(shù)背景 化療是用于大部分癌癥的主要治療。盡管腫瘤學(xué)家已經(jīng)利用多種藥物組合和利用 具有減少的副作用的更新藥物改善了治療標(biāo)準(zhǔn)，但是仍然存在這樣的事實(shí)，即，化療通常與 最不舒適的和最壞破壞性的并發(fā)癥相關(guān)。在對(duì)治療存在耐受性的晚期癌癥、轉(zhuǎn)移、或腫瘤的 情形中，可以以特別侵入性形式使用化療，其通常導(dǎo)致骨髓抑制、降低的免疫性、低血小板 計(jì)數(shù)和因此發(fā)生的患者的死亡。許多輔助支持白血細(xì)胞計(jì)數(shù)的藥劑已經(jīng)與這些治療聯(lián)合使 用，但是這些藥劑不是總是有效的，并且在任何事件中，它們不刺激血小板的產(chǎn)生。由化療 引起的血小板水平的嚴(yán)重下降，即稱為血小板減少癥的病癥，通常是患者死亡的主要因素， 因?yàn)樗麄兊难翰辉倌軌蛴行У啬Y(jié)，所述患者易受不可控的內(nèi)出血以及外出血的影響。 由化療引發(fā)的血小板減少癥也是目標(biāo)是縮小患者的腫瘤并且減緩癌癥進(jìn)展的臨 床腫瘤學(xué)家的主要障礙。因?yàn)榛颊叩难“逵?jì)數(shù)如此關(guān)鍵，所以在化療治療的整個(gè)過(guò)程中 仔細(xì)監(jiān)測(cè)這一數(shù)字，并且當(dāng)所述數(shù)目下降至低于安全閾值時(shí)，減少劑量，或者暫停治療，直 到血小板計(jì)數(shù)有機(jī)會(huì)回升。在已經(jīng)經(jīng)歷了前幾輪化療且其骨髓已經(jīng)受到永久損傷的患者 中，血小板計(jì)數(shù)的恢復(fù)可能需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，并且可能完全不會(huì)發(fā)生。結(jié)果，目前，由抗癌 藥引發(fā)的血小板喪失是化療中的限速步驟。當(dāng)達(dá)到血小板減少癥（3級(jí)，10, 000-50, 000個(gè) 血小板/毫升血液；4級(jí)，< 10, 000個(gè)血小板/毫升血液）時(shí)，致死性出血的危險(xiǎn)是急性的， 并且許多癌癥患者已經(jīng)死于不可控的出血。另外，對(duì)于4級(jí)血小板減少癥患者，治療必須減 少或暫停，直到血小板水平升高至高于閾值。 通常以持續(xù)數(shù)周的多個(gè)周期周期性給與化療。周期之間的間隔使得大部分處于治 療開(kāi)始時(shí)的患者能夠在他們進(jìn)行下一個(gè)化療周期之前----通常以數(shù)天的形式----更新他 們的血小板群。隨著治療進(jìn)展，在化療之后的血小板數(shù)目的減少（最低點(diǎn)）變得更加嚴(yán)重， 并且更新的過(guò)程需要更長(zhǎng)時(shí)間。典型地，患者恢復(fù)安全的血小板計(jì)數(shù)的能力逐漸減小，如在 圖1中所示。通常是血小板計(jì)數(shù)的減少和/或隨后的增殖延誤或失敗迫使腫瘤學(xué)家暫停治 療。這是血小板減少癥成為癌癥化療中的速度限制的時(shí)刻，并且是這種病癥為何突然停止 治療的最主要的原因，這意味著縮小或破壞患者的腫瘤的目標(biāo)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)。 這種基本的問(wèn)題在化療的所有階段過(guò)程中都存在。癌癥治療可能需要多個(gè)化療周 期，并且許多腫瘤學(xué)家認(rèn)為血小板減少癥在早期治療階段以及后期階段具有重要的影響。 在早期階段，腫瘤學(xué)家通常選擇在患者中引發(fā)最佳響應(yīng)的藥物的最佳混合。當(dāng)治療由于血 小板減少癥而暫停時(shí)，這種使治療與個(gè)體癌癥相匹配從而獲得最佳治療效果的重要階段被 中斷。僅當(dāng)治療應(yīng)該是最佳的，并且癌癥可以促進(jìn)可能的轉(zhuǎn)移并且變得更難以受到進(jìn)一步 治療的控制時(shí)，腫瘤得到緩解。對(duì)于這些患者的成功治療需要保持血小板計(jì)數(shù)的新方案。 如上文所述，在已經(jīng)經(jīng)歷了前幾輪化療的患有晚期階段癌癥的患者中，對(duì)骨髓中 干細(xì)胞的永久損傷危及到白血細(xì)胞且特別是血小板的再增加。這些患者的成功治療需要保 護(hù)骨髓干細(xì)胞并甚至在骨髓損傷的情形中能夠刺激血小板產(chǎn)生的新方案。本專利技術(shù)提供實(shí)現(xiàn) 這些重要的需要且因此具有改革癌癥化療潛力的化療方案。 血小板減少癥也是患有與稱為免疫性血小板減少性紫癜（ITP)的疾病相關(guān)的血 小板產(chǎn)生和處理缺陷的個(gè)體的重要問(wèn)題。患有這種疾病的個(gè)體兒童和成人都可能患 病一一由于血小板的加速破壞和不足的血小板產(chǎn)生而不能維持正常的血小板計(jì)數(shù)。在ITP 中，產(chǎn)生抗血小板抗體，其作為可能受遺傳因素影響的自體免疫響應(yīng)的一部分。盡管ITP的 詳細(xì)病因?qū)W仍是未知的，但是正是這些抗體的存在引起血小板的嚴(yán)重?fù)p失，并且還似乎是 減少骨髓中的血小板生產(chǎn)的因素。結(jié)果，這些個(gè)體面臨與患有由化療引發(fā)的骨髓抑制的患 者相同的臨床癥狀，包括增加的內(nèi)出血和外出血的危險(xiǎn)，并且在極端情形中，包括威脅生命 的出血。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每年有大約200, 000個(gè)體被診斷患有這種病癥。與在經(jīng)歷骨髓抑 制治療的患者中發(fā)現(xiàn)的血小板減少癥的發(fā)生頻率相比，ITP相對(duì)罕見(jiàn)，并且歸類為罕見(jiàn)疾病 (orphan disease)。但是盡管原因不同，ITP的基礎(chǔ)病理學(xué)和臨床癥狀和藥物-引發(fā)的血 小板減少癥是一致的，并且本專利技術(shù)描述有效刺激血小板產(chǎn)生并且因此在兩種患者群體中成 功治療血小板減少癥的藥劑。 專利技術(shù)概述 本專利技術(shù)提供基于施用小RNA片段來(lái)預(yù)防或改善血小板減少癥的治療性治療。適用 于按照本專利技術(shù)的治療的血小板減少癥包括由化療方案中的抗癌藥引發(fā)的血小板減少癥和 先天性免疫性血小板減少性紫癜（ITP)。 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)正在經(jīng)歷化療方案的癌癥患者應(yīng)用本專利技術(shù)的治療性治療， 以預(yù)防或改善骨髓抑制，和特別地，由抗癌藥引發(fā)的血小板減少癥。 本專利技術(shù)提供由同步化抗癌藥的施用和小RNA片段制劑的施用限定的化療方案。據(jù) 信小RNA片段制劑通過(guò)刺激白血細(xì)胞和血小板的增殖而對(duì)骨髓具有保護(hù)作用。對(duì)骨髓的這 種保護(hù)作用能夠使患者維持他們的白血細(xì)胞計(jì)數(shù)和他們的血小板計(jì)數(shù)，因此防止感染和出 血。現(xiàn)在，開(kāi)出本專利技術(shù)所述方案的處方的腫瘤學(xué)家可以最優(yōu)化化療，所述化療在不中斷的條 件下完成，以獲得化療的全部益處。采用這種方案的患者免受骨髓抑制的影響，并且可以完 成治療且活得更久。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本專利技術(shù)提供通過(guò)施用小RNA片段制劑用于患有ITP的患者 的治療。所述小RNA片段制劑刺激血小板產(chǎn)生，由此改善與該病相關(guān)的癥狀。施用RNA片 段的患有ITP的個(gè)體在他們的血小板計(jì)數(shù)中表現(xiàn)出顯著提高，不再處于流血的危險(xiǎn)中，并 且經(jīng)歷更好的生活質(zhì)量。 附圖簡(jiǎn)述 圖1舉例說(shuō)明在不接受ReaLBuild?產(chǎn)品作為他們的治療成分的典型患者中血 小板恢復(fù)的發(fā)展性失敗。 圖2顯示關(guān)于血小板受到施用ReaLBuild?產(chǎn)品保護(hù)的患者的結(jié)果。 圖3顯示在已經(jīng)經(jīng)歷了 6次在先化療的患者中ReaLBuild?產(chǎn)品對(duì)血小板的保 護(hù)作用。 圖4顯示關(guān)于經(jīng)歷包括施用ReaLBuild?產(chǎn)品的化療方案的患者的結(jié)果。 圖5顯示關(guān)于經(jīng)歷包括施用ReaLBuild?產(chǎn)品的化療方案的患者的結(jié)果。 圖6顯示關(guān)于經(jīng)歷包括施用ReaLBuild?產(chǎn)品的化療方案的患者的結(jié)果。 圖7顯示關(guān)于使ReaLBuild?產(chǎn)品劑量與對(duì)血小板最低點(diǎn)和恢復(fù)水平的作用相 關(guān)聯(lián)的臨床試驗(yàn)（實(shí)施例1所述）中的所有患者的結(jié)果總結(jié)。 圖8顯示關(guān)于3名患有ITP的患者在施用ReaLBuild?產(chǎn)品之前和之后的結(jié)果。 專利技術(shù)詳述 本專利技術(shù)提供基于施用小RNA片段的治療性治療，其預(yù)防或改善血小板減少癥。 "血小板減少癥"意指以血小板產(chǎn)生和處理缺陷為特征的病癥，并且包括由抗癌藥 引發(fā)的血小板減少癥和先天性血小板減少癥如I本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
小RNA片段制劑在制備用于治療患有免疫性血小板減少性紫癜的受試者中的血小板減少癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述小RNA片段制劑來(lái)源于大腸桿菌核糖體且由具有10?80個(gè)核糖核苷酸單位的單鏈多核糖核苷酸組成并且具有1.0?4.0的嘌呤堿基與嘧啶堿基的總比例[(G+A)/(C+U)]，其中所述小RNA片段制劑作為所述藥物施用于所述受試者。

【技術(shù)特征摘要】
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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：西爾維·貝連斯基，約翰·霍爾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：分子國(guó)際研究公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US