連翹脂素硫酸酯及其衍生物、制備方法及其應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供了如下式所示的連翹脂素硫酸酯衍生物、制備方法及其抗病毒應(yīng)用等。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
連翹脂素硫酸酯及其衍生物、制備方法及其應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本專利技術(shù)涉及連翹脂素硫酸酯衍生物及其制備方法，以及這一類衍生物在抗病毒方面的藥理作用。
技術(shù)介紹
連翹脂素，為連翹苷的糖配基部分，又稱作連翹苷元，為木犀科連翹屬植物連翹的主要活性成分，其結(jié)構(gòu)如下式所示，現(xiàn)代藥理研究表明，連翹脂素有抗病毒、抗氧化、降低血脂、清楚自由基、抑菌、抗腫瘤、抗炎等作用。連翹脂素分子不穩(wěn)定，易被氧化，且在酸性環(huán)境下分子構(gòu)型容易發(fā)生改變。通過大鼠腸內(nèi)菌模擬連翹苷的代謝研究發(fā)現(xiàn)，極易被腸道內(nèi)菌群代謝為新的代謝物。通過含酚類結(jié)構(gòu)藥物代謝研究發(fā)現(xiàn)，含酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物易被體內(nèi)硫酸酯酶代謝為酚的硫酸酯衍生物，并具有良好的活性。例如大豆黃素硫酸酯衍生物、依達(dá)拉奉硫酸酯衍生物、染料木素硫酸酯衍生物、白藜蘆醇硫酸酯衍生物等等。因此我們設(shè)計出連翹苷苷元的硫酸酯衍生物，并進(jìn)行了化學(xué)合成及藥理研究。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的要解決的技術(shù)問題是采用化學(xué)合成方法制備連翹脂素硫酸酯衍生物。本專利技術(shù)提供的連翹脂素硫酸酯衍生物。另外，本專利技術(shù)還提供了制備連翹脂素硫酸酯衍生物的方法，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。首先，本專利技術(shù)提供了如下式所示的連翹脂素硫酸酯及其衍生物，其中，R為H、Na+、K+、NH4+、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺基、二甲基胺基、三甲基胺基、三乙基胺基、二乙基胺基、乙基胺基、乙醇胺基、二乙醇胺基、哌啶基、哌嗪基或吡嗪基。其次，本專利技術(shù)提供了藥物組合物，其包括本專利技術(shù)連翹脂素硫酸酯衍生物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。在本文中，藥學(xué)上可接受的輔料指無毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、離子強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑、緩釋或控釋劑、包裹材料或其他制劑輔料。所用載體可與相應(yīng)的給藥形式相適應(yīng)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的輔料配成注射劑、(注射用)凍干粉、噴霧劑、口服溶液、口服混懸液、片劑、膠囊、腸溶片、丸劑、粉劑、顆粒劑、持續(xù)釋放或延遲釋釋放等制劑。優(yōu)選本專利技術(shù)第一方面的連翹脂素硫酸酯衍生物通過注射或經(jīng)消化道方式給藥，因此，本專利技術(shù)的藥物組合物優(yōu)選為注射劑或經(jīng)消化道給藥的制劑，即適于配制成注射和經(jīng)消化道方式給藥的輔料特別優(yōu)選的。其中，“經(jīng)消化道給藥”在本文中指藥物制劑通過患者消化道的給藥方式，包括口服、灌胃給藥和灌腸給藥等，優(yōu)選是口服，如可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的輔料配成口服溶液、口服混懸液、片劑、膠囊、腸溶片、丸劑、粉劑、顆粒劑、持續(xù)釋放或延遲釋釋放等制劑；其中，注射給藥的制劑主要是針劑和粉針劑。再次，本專利技術(shù)提供了一種連翹脂素硫酸酯及其衍生物的制備方法，包括如下順序進(jìn)行的步驟：1)將連翹脂素溶于有機(jī)溶劑，制得連翹脂素溶液；2)首先向連翹脂素溶液中加入硫酸化試劑，混合均勻；然后進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到產(chǎn)物混合液；3)加入堿調(diào)節(jié)混合液pH值為8-10；4)分離、純化，即得。其中，步驟1)中所述有機(jī)溶劑選擇吡啶、N,N-二甲基甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二氯甲烷中的一種。其中，步驟2)中在0～5℃的溫度下向連翹脂素溶液中加入所述的硫酸化試劑。特別是，在0℃的溫度下向連翹脂素溶液中加入所述的硫酸化試劑，并攪拌均勻。特別是，所述硫酸化試劑選擇氯磺酸、三氧化硫三乙胺絡(luò)合物、三氧化硫吡啶絡(luò)合物或三氧化硫三甲胺絡(luò)合物，優(yōu)選為氯磺酸。特別是，所述連翹脂素溶液中的連翹脂素與所述的硫酸化試劑的摩爾比為1：1-10，優(yōu)選為1：2。其中，步驟2)中所述酯化反應(yīng)的溫度為0-110℃。特別是，所述連翹脂素與氯磺酸進(jìn)行所述的酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-10℃，優(yōu)選為10℃；所述連翹脂素與三氧化硫三乙胺絡(luò)合物、三氧化硫吡啶絡(luò)合物或三氧化硫三甲胺絡(luò)合物進(jìn)行所述的酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100-110℃。尤其是，所述連翹脂素與三氧化硫三乙胺絡(luò)合物、三氧化硫吡啶絡(luò)合物或三氧化硫三甲胺絡(luò)合物進(jìn)行所述的酯化反應(yīng)后，還包括將酯化反應(yīng)后的混合物降溫后再加入堿，調(diào)節(jié)混合液的pH值為8-10。特別是，將酯化反應(yīng)后的混合物降低至室溫(10-30℃)。其中，步驟3)中所述pH值優(yōu)選為10；所述堿選擇有機(jī)堿或無機(jī)堿。特別是，所述無機(jī)堿選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水中的一種，優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液或氨水；所述有機(jī)堿選擇四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪或吡嗪。其中，步驟4)中采用硅膠柱層析分離產(chǎn)物混合液。特別是，所述硅膠選用GF254硅膠。本專利技術(shù)的優(yōu)勢在于，本專利技術(shù)的連翹脂素硫酸酯衍生物的制備方法易于控制，產(chǎn)品的綜合得率高，適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。附圖說明圖1流感病毒肺炎模型小鼠肺組織病理切片鏡檢圖；圖2副流感病毒肺炎模型小鼠肺組織病理切片鏡檢圖。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步描述本專利技術(shù)，但這些實(shí)施例僅是說明本專利技術(shù)，而不應(yīng)理解為對本專利技術(shù)范圍的任何限制。另外，實(shí)施例中的試劑、原料都可以通過商業(yè)渠道獲得，如有未盡之處，可以參考有機(jī)合成指南、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指引以及相應(yīng)儀器、試劑的廠商說明書等。實(shí)施例11、將連翹脂素(4g，10.75mmo)加入180ml干燥的無水吡啶中，攪拌溶解，制得連翹脂素溶液；2、在冰浴條件下，向連翹脂素溶液中滴加氯磺酸(1.4ml，約21.5mmol)的二氯甲烷溶液，邊滴加邊攪拌，滴加速度為1滴(約50ul/滴)/2s；即，本實(shí)施例中連翹脂素與氯磺酸的摩爾比為1:2。3、滴加結(jié)束后，在攪拌狀態(tài)下升溫并保持溫度為10℃，進(jìn)行酯化反應(yīng)；4、在保持溫度為10℃的情況下酯化反應(yīng)完全，反應(yīng)1h后加入氫氧化鈉的甲醇溶液(5ml)，調(diào)節(jié)pH值為10，接著將反應(yīng)混合物減壓蒸餾去除溶劑，然后上樣于GF254硅膠柱層析，洗脫液為氯仿和甲醇的混合液，其中氯仿與甲醇的體積比為9:1。硅膠柱層析得到連翹脂素硫酸鈉(化合物1)。連翹脂素硫酸鈉(3g)為白色固體，溶于水、乙醇。在TLC板上展開(層析液為氯仿/甲醇10：1，Rf為0.4)后噴霧10％H2SO4-乙醇試劑呈現(xiàn)紫紅色。ESI-MS譜中，m/z[M-Na]-為451，分子量為474。化合物1的1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)如下：δ(ppm):7.4(1H，d，J＝8.4Hz，H-)，6.9(5H，m，Ar-H)，4.8(1H，d，J＝4.8Hz，H-6)，4.38(H，d，J＝6.6Hz，H-8)，4.10(1H，d，J＝9.0Hz，H-2)，3.75(12H，d，J＝8.4Hz，H-8,4，O-CH3)，3.11(1H，t，J＝8.1Hz，H-5)，2.85(1H，d，J＝7.2Hz，H-1)；化合物1的13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)如下：δ(ppm):150.99(C-3″)，148.97(C-3′)，148.10(C-4″)，142.51(C-4′)，137.20(C-1″)，131.73(C-1′)，121.33(C-5′)，118.09(C-6′)，118.06(C-6″)，112.09(C-5″)，110.94(C-2′)，110.00(C-2″)，87.22(C-2)，81.76(C-6)，70.87(C-8)，69.44(C-4)，56.23(C-OCH3)，55.99(C-OCH3)，54.54(C-OCH3)，本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的連翹脂素硫酸酯及其衍生物，其中，R為H、Na+、K+、NH4+、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺基、二甲基胺基、三甲基胺基、三乙基胺基、二乙基胺基、乙基胺基、乙醇胺基、二乙醇胺基、哌啶基、哌嗪基或吡嗪基。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的連翹脂素硫酸酯衍生物，其中，R為H、Na+、K+、NH4+、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺基、二甲基胺基、三甲基胺基、三乙基胺基、二乙基胺基、乙基胺基、乙醇胺基、二乙醇胺基、哌啶基、哌嗪基或吡嗪基。2.一種如權(quán)利要求1所述的連翹脂素硫酸酯衍生物的制備方法，包括如下順序進(jìn)行的步驟：1)將連翹脂素溶于有機(jī)溶劑，制得連翹脂素溶液；2)首先向連翹脂素溶液中加入硫酸化試劑，混合均勻；然后進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到產(chǎn)物混合液；3)加入堿調(diào)節(jié)混合液pH值為8-10；4)分離、純化，即得。3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述硫酸化試劑選擇氯磺酸、三氧化硫三乙胺絡(luò)合物、三氧化硫吡啶絡(luò)合...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：樊宏宇，王碩，富力，
申請(專利權(quán))人：富力，
類型：發(fā)明
國別省市：遼寧;21