一種活化AMPK的化合物及其用途制造技術

本發明專利技術關于一種活化AMPK的化合物及其在制備用于治療可被AMPK活化劑改善的疾病或生理狀況預防或治療疾病，包括前期糖尿病、胰島素抵抗、第二型糖尿病、X-癥候群、代謝癥候群及肥胖的藥物中的用途。本發明專利技術所提供的化合物可降低血漿葡萄糖量大于30wt%，降低三酸甘油脂量大于35wt%，并且降低體重15%以上。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術關于化合物，尤指一種活化AMPK(AMP-活化蛋白激酶)的化合物及其在制備用于治療可被AMPK活化劑改善的疾病或生理狀況預防或治療疾病，包括前期糖尿病、胰島素抵抗、第二型糖尿病、X-癥候群、代謝癥候群及肥胖的藥物中的用途。
技術介紹
AMPK明確為細胞能量的感應器及能量需求的響應者。AMPK為異三元體由催化性α次單元體、調節性β、γ次單元體組成，所有次單元體在真核生物中具高度保留性。AMPK活化通過其上游激酶如LKB1、鈣離子/攜鈣素依賴的蛋白質磷酸激酶(Ca2+/Calmodulin?dependent?kinase)及TAK1磷酸化α次單元體具保留性的第172蘇胺酸殘基，由生理或病理壓力造成高AMP/ATP比例亦活化AMPK。AMPK活化后會促進分解代謝路徑進行并抑制合成代謝，通過減少ATP消耗及促進ATP生成進而恢復細胞的能量平衡。作為一種能量代謝平衡調節者，AMPK被認為是對代謝癥候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等的一具潛力的藥物標的。許多代謝癥候群都與胰島素抵抗有關。胰島素抵抗為一病理狀態，在此狀況下細胞無法對胰島素進行響應，因此血液中過多的葡萄糖無法移除至骨骼肌或脂肪組織。在肌肉細胞中，AMPK活化以非胰島素依賴性方式，通過轉錄調控增加葡萄糖運輸蛋白(GLUT4)的表現量，并誘導GLUT4轉移至細胞膜上導致細胞攝取葡萄糖速率增加。AMPK活化亦分別通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA?carboxylase)及羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA?reductase)而抑制脂肪酸及膽固醇的合成。此外，AMPK活化導致多個轉錄因子的抑制，包括固醇調節元件結合蛋白(SREBP-1c),碳水化合物反應元件結合蛋白轉錄因子(ChREBP)和肝核因子4a(HNF-4a)，并下降調節脂肪酸的合成及糖質新生作用相關酵素的蛋白質表現。上述提及的研究發現，均支持AMPK作為代謝癥候群尤其糖尿病的治療標的。AMP為天然AMPK活化劑，然而，AMP為一不穩定化合物，且于細胞外施用AMP會引發嘌呤受體(purinergic?receptor)傳達的訊息傳遞(可能導致細胞凋亡等)。因此，許多研究人員致力于AMPK活化劑的開發。目前已知高濃度的5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)及美弗明(metformin)化合物可活化生物體內的AMPK。其中metformin已經用于治療前期糖尿病、胰島素抵抗、X-癥候群、第二型糖尿病。然而，此種AMPK活化劑具有副作用包括乳酸中毒癥，尤其當病人有腎功能不全的情況。因此迫切需要發展新穎且具較低有效濃度及較少副作用的AMPK活化劑。
技術實現思路
有鑒于此，本專利技術的目的在于提供一種活化AMPK的化合物及其在制備用于治療可被AMPK活化劑改善的疾病或生理狀況預防或治療疾病，包括前期糖尿病、第二型糖尿病、X-癥候群、代謝癥候群及肥胖的藥物中的用途。為達到上述目的，本專利技術提供式(1)及式(2)化合物及其互變異構體：及其醫藥上可接受的鹽，其中R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、胺基帶一或二個最長十個碳的取代基、氫硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氫硫基、烷氧基、環烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烴基、被取代芳烴基、芳氧基；R6表示羥基、胺基、氫硫基、—NHR(單取代胺基)其中R表示鹵素原子、羥基、胺基、胺基帶一或二個最長十個碳的取代基、氫硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氫硫基、烷氧基、環烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烴基、被取代芳烴基、芳氧基；R3表示氫原子或最多十碳的烷基；或其互變異構體或其醫藥上可接受的鹽，并且一AMPK活化劑包括所述嘌呤及嘧啶及其衍生物或其醫藥上可接受的鹽以作為一活性化合物。通用取代基含義與定義相同，其中所述羥基表示氫氧基—OH；所述鹵素原子表示氟、氯、溴、碘；所述胺基表示—NH2；所述氫硫基表示—SH；所述羧基表示—C(O)OR，其中此處R定義為氫原子、烷基、被取代烷基、芳烴基、被取代芳烴基；所述硝基表示—NO2；所述磺基表示—SO3R；其中此處R定義為氫原子、烷基、被取代烷基；所述烷基表示直鏈或支鏈至多含十個碳原子，其中飽和或不飽和基團包括甲基、丙基、異丙基、丁基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、2-炔己基及其它符合定義的基團；所述被取代烷基表示烷基包括1至7個取代基如羥基、氫硫基、烷胺基、烷氫硫基、鹵素原子、烷氧基、酰氧基、胺基、羧基、磺基、酰基及其它，從而使這些基團可以被連接到任何的烷基部分的碳；所述烷胺基表示—NRR'，其中R及R'獨立地表示氫原子、烷基、被取代烷基、芳烴基、被取代芳烴基如本文所定義；所述烷氫硫基表示—SR，其中R指烷基、被取代烷基、芳烴基、被取代芳烴基如本文所定義；所述烷氧基表示—OR，其中R指烷基、被取代烷基、芳烴基、被取代芳烴基如本文所定義；所述環烷基表示含3-15個碳原子的單個或多個環化烷基；所述酰基表示—C(O)R，其中R指氫原子、烷基、被取代烷基、芳烴基、被取代芳烴基如本文所定義；所述芳烴基表示芳香族環化碳基；所述被取代芳烴基表示芳烴基含取代基包括鹵素原子、羥基、胺基、氫硫基、烷氧基、磺基、羧基、烷基如本文所定義；所述芳氧基表示—OAr，其中Ar指芳烴基，被取代芳烴基如本文所定義；因此較佳的AMPK活化基包括：腺嘌呤、2-胺基-6-甲胺基嘌呤、2-胺基-6-乙胺基嘌呤、2-胺基-6-異丁胺基嘌呤、2-胺基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-異戊胺基嘌呤、2-胺基-6-己胺基嘌呤、2-胺基-6-環丙胺基嘌呤、2-胺基-6-環丁胺基嘌呤、2-胺基-6-環戊胺基嘌呤、2-胺基-6-環己胺基嘌呤、2-胺基-6-苯胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯甲本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物為至少一種有效劑量的式(1)化合物及/或其醫藥學上或營養上可接受的鹽，以給予需此治療的哺乳動物，其中所述式(1)化合物的定義如下：(1)其中，R2?表示氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、烷基或—NHR?(單取代胺基)；其中R表示烷基、環烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基，?其中：所述被取代苯基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯基；所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯甲基；其中R6?表示羥基、胺基、氫硫基、或—NHR?(單取代胺基)；其中R表示烷基、環烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基，?其中所述被取代苯基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯基；所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯甲基；通用取代基含義與定義相同，其中所述羥基表示氫氧基—OH；所述鹵素原子表示氟、氯、溴、碘；所述胺基表示—NH2；所述硫基表示—SH；所述烷基表示直鏈或支鏈至多含六個碳原子的飽和基團；所述烷氧基表示—OR，其中R為烷基；所述環烷基表示含3?6個碳原子的單個或多個環化烷基；及其互變異構體、外消旋體、光學異構體或其醫藥學上或營養上可接受的鹽，包括藥物載體。...

【技術特征摘要】
1.一種活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物為至少一種有效劑量的式(1)化合物及/或其醫藥學上或營養上可接受的鹽，以給予需此治療的哺乳動物，其中所述式(1)化合物的定義如下：
????????????????????????????????????????????????(1)
其中，R2?表示氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、烷基或—NHR?(單取代胺基)；其中R表示烷基、環烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基，?
其中：
所述被取代苯基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯基；
所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯甲基；
其中R6?表示羥基、胺基、氫硫基、或—NHR?(單取代胺基)；其中R表示烷基、環烷基、苯基、被取代苯基、苯甲基、被取代苯甲基，?
其中
所述被取代苯基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯基；
所述被取代苯甲基表示含取代基包括1至5個羥基及烷氧基、1至5個羥基及鹵素原子基、1至5個羥基及烷基的苯甲基；
通用取代基含義與定義相同，其中
所述羥基表示氫氧基—OH；
所述鹵素原子表示氟、氯、溴、碘；
所述胺基表示—NH2；
所述硫基表示—SH；
所述烷基表示直鏈或支鏈至多含六個碳原子的飽和基團；
所述烷氧基表示—OR，其中R為烷基；
所述環烷基表示含3-6個碳原子的單個或多個環化烷基；
及其互變異構體、外消旋體、光學異構體或其醫藥學上或營養上可接受的鹽，包括藥物載體。
2.一種活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物為至少一種有效劑量的式(2)化合物及/或其醫藥學上或營養學上可接受的鹽，以給予需此治療的哺乳動物，其中所述式(2)化合物的定義如下：
?(2)
其中R6?表示羥基、胺基，
其中R3?表示氫原子、羥基、鹵素原子及甲基，
其中R2?表示氫原子及羥基，
通用取代基含義與定義相同，其中
所述羥基表示氫氧基—OH；
所述鹵素原子表示氟、氯、溴、碘；
及其互變異構體、外消旋體、光學異構體或其醫藥學上或營養學上可接受的鹽，包括藥物載體。
3.如權利要求1所述活化AMPK的化合物，其特征在于，所述活化AMPK的化合物選自由以下組成的群：腺嘌呤、2-胺基-6-乙胺基嘌呤、2-胺基-6-異丁胺基嘌呤、2-胺基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-異戊胺基嘌呤、2-胺基-6-己胺基嘌呤、2-胺基-6-環丙胺基嘌呤、2-胺基-6-環丁胺基嘌呤、2-胺基-6-環戊胺基嘌呤、2-胺基-6-環己胺基嘌呤、2-胺基-6-苯胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-羥基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-甲胺基嘌呤、6-乙胺基嘌呤、6-丙胺基嘌呤、6-異丁胺基嘌呤、6-異戊胺基嘌呤、6-己胺基嘌呤、6-環丙胺基嘌呤、6-環丁胺基嘌呤、6-環戊胺基嘌呤、6-環己胺基嘌呤、6-苯胺基嘌呤、6-(2-氯苯胺基)嘌呤、6-(3-氯苯胺基)嘌呤、6-(4-氯苯胺基)嘌呤、6-(2-溴苯胺基)嘌呤、6-(3-溴苯胺基)嘌呤、6-(4-溴苯胺基)嘌呤、6-(2-氟苯胺基)嘌呤、6-(3-氟苯胺基)嘌呤、6-(4-氟苯胺基)嘌呤、6-苯甲胺基嘌呤、6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、6-(4-羥基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二羥基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-甲胺基嘌呤、2-羥基-6-乙胺基嘌呤、2-羥基-6-異丁胺基嘌呤、2-羥基-6-丙胺基嘌呤、2-羥基-6-異戊胺基嘌呤、2-羥基-6-己胺基嘌呤、2-羥基-6-環丙胺基嘌呤、2-羥基-6-環丁胺基嘌呤、2-羥基-6-環戊胺基嘌呤、2-羥基-6-環己胺基嘌呤、2-羥基-6-苯胺基嘌呤、2-羥基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-羥基-6-苯甲胺基嘌呤、2-羥基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(4-羥基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2,3-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羥基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-甲胺基嘌呤、2-甲基-6-乙胺基嘌呤、2-甲基-6-異丁胺基嘌呤、2-甲基-6-丙胺基嘌呤、2-甲基-6-異戊胺基嘌呤、2-甲基-6-己胺基嘌呤、2-甲基-6-環丙胺基嘌呤、2-甲基-6-環丁胺基嘌呤、2-甲基-6-環戊胺基嘌呤、2-甲基-6-環己胺基嘌呤、2-甲基-6-苯胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-苯甲胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-羥基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4-二羥基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲胺基-6-胺基嘌呤、2-乙胺基-6-胺基嘌呤、2-異丁胺基-6-胺基嘌呤、2-丙胺基-6-胺基嘌呤、2-異戊胺基-6-胺基嘌呤、2-己胺基-6-胺基嘌呤、2-環丙胺基-6-胺基嘌呤、2-環丁胺基-6-胺基嘌呤、2-環戊胺基-6-胺基嘌呤、2-環己胺基-6-胺基嘌呤、2-苯胺基-6-胺基嘌呤、2-(2-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邱壬乙，陳翰民，郭正宜，林俊材，黃純芳，
申請(專利權)人：華安醫學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：中國臺灣;71