一種托伐普坦的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種托伐普坦的制備方法，包括7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到托伐普坦的步驟。本發(fā)明專利技術(shù)的方法設(shè)計新穎，提高了工作時效，而且減少廢液排放，具有操作簡單，原料易得，后處理簡便以及收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)屬于化學(xué)制藥
，涉及一種選擇性非肽素精氨酸加壓素(AVP)V2受體拮抗藥托伐普坦的制備方法。
技術(shù)介紹
托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。2009年托伐普坦獲美國FDA批準(zhǔn)為治療低鈉血癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。2011年托伐普坦獲國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，開始在中國生產(chǎn)并銷售。該藥是一種選擇性加壓素V2受體拮抗藥，能阻止AVP與腎單元遠(yuǎn)端的V2受體結(jié)合，使尿液中水排泄物增加，但不改變尿液鈉鉀分泌及血鉀值，降低尿液滲透壓，增加血鈉值，故臨床上用于治療因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌異常綜合癥(SIADH)所導(dǎo)致的高容量性和等容量性低鈉血癥。該藥具有良好的耐受性，且不破壞電解質(zhì)平衡，不良反應(yīng)較輕。因此，該類結(jié)構(gòu)藥物具有較好的開發(fā)應(yīng)用前景。托伐普坦，化學(xué)名7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜，結(jié)構(gòu)如式I所示。目前，已報道的托伐普坦的制備工藝路線有如下幾種：線路一：專利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及Bioorg.Med.Chem.，1999，7：17432-1754中報道了一種共11步反應(yīng)得到托伐普坦的合成路線，該方法以5-氯-2-硝基苯甲酸為起始原料，經(jīng)酯化反應(yīng)、還原反應(yīng)、氨基保護(hù)、取代反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、脫保護(hù)、酰胺化反應(yīng)、還原反應(yīng)、酰胺化及還原反應(yīng)制備得>到托伐普坦。該方法有以下缺點(diǎn)：1)該反應(yīng)單線路線合成，大大降低了總體的總收率；2)反應(yīng)中還原采用了價格高且是重金屬的氧化鉑做催化劑，不適于經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)；3)各步反應(yīng)都采用了柱層析方法提純，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；4)過程中還大量采用了一些不利于安全生產(chǎn)的有機(jī)溶劑，如氯仿做萃取試劑等。因此該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。路線二：Alejandro?Cordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.，2006，14(18):6165-6173中報道了另一種托伐普坦的合成方法，該制備方法以4-氯代苯乙酮基黃原酸酯為起始原料，經(jīng)加成、環(huán)合、成肟、重排、兩步還原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2，3，4-四氫苯并氮雜，再經(jīng)與2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、還原、與2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線具有起始原料難以獲得，第一步反應(yīng)采用一類溶劑1，2-二氯乙烷，不利于環(huán)境保護(hù)，重排反應(yīng)及后兩步還原的收率低等缺點(diǎn)，因此該路線不利于工業(yè)化操作和經(jīng)濟(jì)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本領(lǐng)域尚需提供一種操作簡單，原料易得，后處理簡便以及收率高的托伐普坦的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)的目的是提供一種新型、高效制備托伐普坦的方法。本專利技術(shù)的第一方面，提供一種托伐普坦的制備方法，所述方法包括7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到托伐普坦的步驟，路線如下：在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜經(jīng)氫化還原得到7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜的步驟，路線如下：在另一優(yōu)選例中，所述氫化還原采用的還原劑選自：硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氫化鋁鋰，硼氫化鉀、硼氫化鋰。在另一優(yōu)選例中，氫化還原反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇。在另一優(yōu)選例中，氫化還原反應(yīng)溫度為-10℃～30℃。在另一優(yōu)選例中，7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與還原劑的摩爾比為1:1-10。在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括以下步驟：(a)2-甲基-4-硝基苯甲酸經(jīng)還原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；(b)2-甲基-4-胺基苯甲酸與鄰甲基苯甲酰氯縮合得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸；(c)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸發(fā)生取代反應(yīng)得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)采用的還原催化劑選自：二氯化錫、二氯化錫水合物、鋅粉、鐵粉、Raney鎳、鈀/碳、氧化鉑。在另一優(yōu)選例中，所述二氯化錫水合物是SnCl2·2H2O。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，在選自下組的溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)：甲醇、乙醇、乙酸、水、濃鹽酸。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(a)中，反應(yīng)溫度為-10℃-110℃。在另一優(yōu)選例中，2-甲基-4-硝基苯甲酸與還原催化劑的摩爾比為1:1-10。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中采用選自的堿作為催化劑：三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸鈉，碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，在選自下組的溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)：水、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(b)中，反應(yīng)溫度為0℃-110℃。在另一優(yōu)選例中，2-甲基-4-胺基苯甲酸與鄰甲基苯甲酰氯與堿的摩爾比為1：1-5：1-10。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(c)中，2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸與氯化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，所述氯化試劑選自：二氯亞砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、四氯化硅、光氣。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(c)中，在選自下組的溶劑中進(jìn)行取代反應(yīng)：二氯甲烷、甲苯、二甲苯。在另一優(yōu)選例中，所述步驟(c)中，反應(yīng)溫度為-20℃-110℃。在另一優(yōu)選例中，2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸與氯化試劑的摩爾比為1:1-5。在另一優(yōu)選例中，所述酰胺化反應(yīng)采用選自下組的堿作為催化劑：三乙胺、吡啶、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、DBU、碳酸鈉，碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀。在另一優(yōu)選例中，所述酰胺化反應(yīng)在選自下組的溶劑中進(jìn)行：水、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、甲苯、二甲苯。在另一優(yōu)選例中，所述酰胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20℃-60℃。在另一優(yōu)選例中，7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜與2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯與堿的摩爾比為1：1-5：1-10。本專利技術(shù)的制備方法，新型、高效、操作簡單，相較于現(xiàn)在已有的合成線路，本專利技術(shù)具有以下的優(yōu)點(diǎn)：1)7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜的制備與2-甲基-4-硝基苯甲酸的制備，可以同時本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種托伐普坦的制備方法，其特征在于，所述方法包括7?氯?5?羥基?2，3，4，5?四氫?1H?1?苯并氮雜與2?甲基?4?(2?甲基苯酰胺基)苯甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到托伐普坦的步驟，路線如下：

【技術(shù)特征摘要】
1.一種托伐普坦的制備方法，其特征在于，所述方法包括7-氯-5-羥基-2，3，4，5-
四氫-1H-1-苯并氮雜與2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得
到托伐普坦的步驟，路線如下：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括7-氯-5-氧代
-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜經(jīng)氫化還原得到7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯
并氮雜的步驟，路線如下：
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述氫化還原采用的還原劑選自：
硼氫化鈉，醋酸硼氫化鈉，氫化鋁鋰，硼氫化鉀、硼氫化鋰。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下步驟：
(a)2-甲基-4-硝基苯甲酸經(jīng)還原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；
(b)2-甲基-4-胺基苯甲酸與鄰甲基苯甲酰氯縮合得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺
基)苯甲酸；
(c)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李新涓子，李健之，汪迅，李勇剛，池王胄，劉海，沈小良，高艷，呂興紅，
申請(專利權(quán))人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31