1,4-二雙鍵C15膦酸酯及其制備方法技術

本發明專利技術提供了一種式（1）所示的1,4-二雙鍵C15膦酸酯及其制備方法，該制備方法包括：在惰性氣體保護下，式（2）的C14醛與式（3）的偕二膦酸酯，在有機堿和醚類溶劑或偶極非質子溶劑或非偶極非質子溶劑中、在0～30℃反應溫度下進行Wittig-Horner縮合反應制得式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯。本發明專利技術的方法具有工藝路線簡捷，操作簡單，收率高，成本低，綠色環保的優點，并且極具工業價值。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種中間體3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯及其制備方法。?
技術介紹
式（1）所示的3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯（簡稱1,4-二雙鍵C15膦酸酯），含有雙鍵和膦酸酯基團和獨特的芷環結構，可以與醛進行Wittig-Horner反應得到不飽和烯烴，作為類胡蘿卜素中間體和醫藥中間體具有良好的應用前景。1,4-二雙鍵C15膦酸酯可以在堿作用下重排為重要的式（4）的類胡蘿卜素中間體3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯（簡稱2,4-二雙鍵C15膦酸酯）。Uebelhart.Peter.等人以式（4）的2,4-二雙鍵C15膦酸酯為原料環氧化得到環氧化C15膦酸酯，進而制備得到雙環氧類胡蘿卜素（Helv.Chim.Acta.,Vol.69,(1986),816-834）。?因此，對于式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯及其制備方法的研究，成為為了制備類胡蘿卜素中間體和雙環氧類胡蘿卜素的首先要解決的問題。?
技術實現思路
為了實現上述目的，本專利技術的第一個目的是提供一種式（1）所示的1,4-二雙鍵C15膦酸酯，所述1,4-二雙鍵C15膦酸酯為3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦酸二乙酯：?本專利技術的第二個目的是提供制備所述式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯的方法，所述方法包括以下步驟:?在惰性氣體保護下，式（2）的C14醛與式（3）的偕二膦酸酯，在有機堿和偶極非質子溶劑或非偶極非質子溶劑中、在0～30℃反應溫度下進行Wittig-Horner縮合反應制得式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯，反應方程式如下：?其中，所述式（2）的C14醛為2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-3-丁烯-1-醛，所述式（3）的偕二膦酸酯為亞甲基二膦酸四乙基酯。?優選地，所述有機堿為所述有機堿為堿金屬氫化物、二甲基亞砜鈉鹽、堿金屬醇鹽或烷基鋰。?優選地，所述堿金屬氫化物為氫化鈉；所述堿金屬醇鹽為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；所述烷基鋰為正丁基鋰。?優選地，所述式（2）的C14醛的用量與所述堿的用量的摩爾比為1：1.0～1.24；所述式（2）的C14醛的用量與所述式（3）的偕二膦酸酯的用量的摩爾比為1：1.0～1.24。?優選地，所述偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚或四氫呋喃；所述非偶極非質子溶劑為甲苯或正己烷。?優選地，所述Wittig-Horner縮合反應在10～20℃溫度下進行。自從胡四平等專利技術了Wittig-Horner縮合副產物膦酸二乙酯的金屬鹽廢水的回收處理工藝（CN101941988）后，Wittig-Horner縮合反應越來越環保、經濟、實用。?優選地，在所述Wittig-Horner縮合反應結束后，向反應體系中加入水，以便分層除去副產物膦酸二乙酯的金屬鹽。?此外，本專利技術的方法還包括：在惰性氣體保護下，所述式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯，在有機堿和偶極非質子溶劑或非偶極非質子溶劑中、在0～5℃反應溫度下進行重排反應，以生成式（4）的類胡蘿卜素中間體2,4-二雙鍵C15膦酸酯，反應方程式如下：?其中，所述式（4）的類胡蘿卜素中間體2,4-二雙鍵C15膦酸酯為3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-2,4-戊二烯基膦酸二乙酯。?優選地，所述有機堿為所述有機堿為氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰；所述偶極非質子溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚或四氫呋喃；所述非偶極非質子溶劑為甲苯或正己烷。?優選地，所述有機堿的用量與式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯的用量的摩爾比為1:5.5。?原料式（2）的C14醛的合成主要以式（5）的α-紫羅蘭酮為原料，與氯乙酸甲酯在堿性縮合劑存在下，經Darzens縮合再水解脫羧制備得到，反應方程式如下：?式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯的用途：可在堿作用下重排為重要的類胡蘿卜素中間體式（4）的2,4-二雙鍵C15膦酸酯，反應方程式如下：?式（4）的2,4-二雙鍵C15膦酸酯可進一步按文獻方法制備得到雙環氧類胡蘿卜素（Helv.Chim.Acta.,Vol.69,(1986),816-834）。?如上所述，本專利技術以式（2）的C14醛僅須一步反應即可制備得到式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯（1），因此，工藝路線簡捷，操?作簡單，收率高，成本低，綠色環保，極具工業價值。?下面結合具體實施方式對本專利技術作進一步說明。?具體實施方式為使貴審查員能進一步了解本專利技術的結構、特征及其他目的，現結合所附較佳實施例詳細說明如下，所說明的較佳實施例僅用于說明本專利技術的技術方案，并非限定本專利技術。?在本專利技術的各個實施例中所使用的分析儀器與設備為：核磁共振儀，AVANCE?DMX?Ⅱ?Ⅰ?400M（TMS內標，Bruker公司）；氣質聯用，MS5973N-GC6890N（美國安捷倫公司）；氣相色譜，上海天美7890F。?實施例1：式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯的制備?在氮氣保護的250毫升四口瓶中加入4.0克(0.1mol)氫化鈉（60%含量），用每次20毫升正己烷洗兩次以除去石蠟油；然后加入20毫升甲苯，磁力攪拌下滴加入31.5克式（3）的偕二膦酸酯（0.11mol）于80毫升甲苯中的溶液，冷水浴保溫于10-15℃滴加，放出大量氣體，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時；然后滴加入18.5克式（2）的C14醛（0.09mol）溶于30毫升甲苯的溶液，冷水浴保溫于10-15℃滴加，約半小時加完，繼續攪拌反應半小時。向反應混合液加入80毫升水，攪拌10分鐘，分層，有機層再用80毫升10%氯化鈉水溶液洗，硫酸鎂干燥，過濾，溶劑減壓蒸干后得到32.3克式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸酯粗品，為淺棕色液體，氣相含量94.3%，產率90.1%。?產物結構確認如下：?1HNMR（δ,ppm,400MHz,CDCl3）：0.795,0.875(s,6H,2CH3);1.182(d,3H,J=4.8,2O-CH2-CH3);1.334(t,6H,J=6.8,2O-CH2-CH3);1.564(s,3H,CH-C-CH3-);1.409-1.429,1.728-1.736(m,2H,CH-CH2-CH*2);1.985-2.035(m,2H,CH-CH*2-CH2);2.066(d,1H,J=8.8,C-CH*-CH);2.994-3.027(m,1H,CH*-CH3);4.028-4.101(m,4H,2O-CH2);5.288-5.304,5.310-5.320(m,2H,CH-CH*=CH*-CH);5.378-5.385(m,1H,CH2-CH*);5.618(m,1H,CH=CH*-P);6.本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種式（1）所示的1,4?二雙鍵C15膦酸酯，所述1,4?二雙鍵C15膦酸酯為3?甲基?5?(2,6,6?三甲基?2?環己烯?1?基)?1,4?戊二烯基膦酸二乙酯：

【技術特征摘要】
1.一種式（1）所示的1,4-二雙鍵C15膦酸酯，所述1,4-二雙鍵
C15膦酸酯為3-甲基-5-(2,6,6-三甲基-2-環己烯-1-基)-1,4-戊二烯基膦
酸二乙酯：
2.一種制備如權利要求1所述的式（1）的1,4-二雙鍵C15膦酸
酯的方法，所述方法包括以下步驟:
在惰性氣體保護下，式（2）的C14醛與式（3）的偕二膦酸酯，
在有機堿和偶極非質子溶劑或非偶極非質子溶劑中、在0～30℃反應
溫度下進行Wittig-Horner縮合反應制得式（1）的1,4-二雙鍵C15膦
酸酯，反應方程式如下：
其中，所述式（2）的C14醛為2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-2-環己烯
-1-基)-3-丁烯-1-醛，所述式（3）的偕二膦酸酯為亞甲基二膦酸四乙
基酯。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述有機堿為所
述有機堿為堿金屬氫化物、二甲基亞砜鈉鹽、堿金屬醇鹽或烷基鋰。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述堿金屬氫化
物為氫化鈉；所述堿金屬醇鹽為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇
鉀；所述烷基鋰為正丁基鋰。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述式（2）的
C14醛的用量與所述堿的用量的摩爾比為1：1.0～1.24；所述式（2）
的C14醛的用量與所述式（3）的偕二膦酸酯的用量的摩爾比為1：
1.0～1.24。
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【專利技術屬性】
技術研發人員：沈潤溥，呂春雷，曹瑞偉，皮士卿，宋小華，虞國棋，陳朝輝，勞學軍，
申請(專利權)人：紹興文理學院，浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，
類型：發明
國別省市：浙江;33