本發明專利技術屬于醫藥化工領域，涉及一種葉酸-環糊精偶聯物、葉酸-環糊精-富勒烯藥物遞送載體、制備方法及用途。具體地，所述葉酸-環糊精偶聯物，由葉酸的羧基和環糊精的羥基連接形成，具體可通過葉酸的γ羧基和γ環糊精的6位羥基連接形成。本發明專利技術還涉及該偶聯物包埋富勒烯C60所形成的藥物遞送載體。此外，本發明專利技術還涉及葉酸-環糊精-富勒烯-鉑類藥物組合物、制備方法及用途。本發明專利技術的葉酸-環糊精-富勒烯-鉑類藥物組合物對腫瘤細胞具有高度靶向性，能夠用于抑制腫瘤細胞增殖。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥化工領域，涉及一種葉酸-環糊精偶聯物、偶聯物包埋富勒烯形成的藥物遞送載體、藥物組合物、制備方法及用途。
技術介紹
藥物活性成分往往由于無法有效到達病灶部位或過量作用于正常細胞和組織，而無法實現治療目的或產生毒副作用。例如比較典型的有鉑類藥物，其廣泛用于卵巢癌、小細胞肺癌、睪丸癌、頭頸部鱗癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤及子宮內膜癌的化療治療。但是鉑類藥物的靶向性差，一般藥物劑量無法達到治療效果，過多劑量又會導致藥物大量作用于正常細胞和組織，造成化療后人體骨髓抑制作、胃腸道反應、腎毒性、神經毒性等不良反應，因而限制了鉑類化療藥物的使用。為減輕藥物活性成分靶向性差所產生的副作用，藥物遞送載體應運而生，其作用主要是承載藥物活性成分，將活性成分輸送至血液或組織細胞內以治療疾病。例如，在癌癥的化療治療中，遞送載體將化療藥物輸送至癌細胞內，使藥物活性成分與癌細胞內DNA相互作用，對腫瘤產生抑制作用。目前常用的鉑類化療藥物遞送載體包括脂質體、膠束、納米囊、聚合物-鉑偶聯物和碳納米管等。目前尚需一種新的靶向性強且具有緩控釋效果的藥物遞送載體。
技術實現思路
本專利技術的專利技術人經大量實驗后，創造出了一種新型的葉酸-環糊精偶聯物，并利用其制備出了靶向性強的藥物遞送載體和藥物。本專利技術一方面提供了一種葉酸-環糊精偶聯物，由葉酸的羧基和環糊精的羥基連接形成。本專利技術的一個實施方式中，所述環糊精為γ環糊精。本專利技術的一個實施方式中，葉酸-環糊精偶聯物中葉酸與γ環糊精的摩爾比為8:1。本專利技術的一個實施方式中，所述葉酸-γ環糊精偶聯物由葉酸的γ羧基和γ環糊精的6位羥基連接形成，結構如下式，其中，構成γ環糊精的8個單元相同，每個單元的6位羥基均與一葉酸分子的γ羧基相連接，本專利技術再一方面提供了一種藥物遞送載體，其包含所述葉酸-環糊精偶聯物以及富勒烯；具體地，所述藥物遞送載體由所述葉酸-環糊精偶聯物包埋富勒烯形成。本專利技術的一個實施方式中，所述富勒烯為C60。本專利技術的一個實施方式中，所述葉酸-環糊精偶聯物與富勒烯的摩爾比為1:1。本專利技術另一方面提供了一種藥物組合物(藥物遞送系統)，包括所述的藥物遞送載體和能夠被富勒烯吸附的藥物活性成分。本專利技術的一個實施方式中，所述藥物遞送載體和藥物活性成分的重量比為(1:1)-(10:1)，優選為5:1。本專利技術的一個實施方式中，所述藥物活性成分為鉑類藥物活性成分；進一步地，所述鉑類藥物活性成分為鉑類藥物和/或鉑類前藥；優選，所述鉑類藥物包括Pt(NH3)2Cl2(順鉑，相對分子質量300.05)、C6H12N2O4Pt(卡鉑，相對分子質量371.3)、C8H14N2O4Pt(奧沙利鉑，相對分子質量397.29)、C2H8N2O3Pt(奈達鉑，相對分子質量303.18)、C9H18N2O3Pt(樂鉑，相對分子質量397.33)和C10H22Cl2N2O4Pt(賽特鉑，相對分子質量500.28)中的一種或多種；優選，所述鉑類前藥包括葡萄醛酸-鉑和/或硫代-鉑，結構式如下：本專利技術還提供了所述葉酸-環糊精偶聯物的制備方法，包括下述步驟：(1)將葉酸、環糊精與溶劑避光混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基丁二酰亞胺為活化劑避光條件下反應直至結束；優選地，還包括步驟：(2)對步驟(1)中的產物進行透析、干燥。本專利技術的一個實施方式中，選自如下的1)－5)項中的任意一項或者多項：1)所述環糊精為γ環糊精；2)所述γ環糊精、葉酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基丁二酰亞胺的投料摩爾比為1:8:(2-10):(2-10)，優選為1:8:4:4；3)所述溶劑為二甲基亞砜、氫氧化鈉水溶液或碳酸鈉水溶液；優選為二甲基亞砜；4)所述透析依次以磷酸鹽緩沖液和二次蒸餾水作介質進行；5)所述干燥為冷凍干燥。本專利技術還給出了藥物遞送載體的制備方法：方法一、將葉酸-環糊精偶聯物與富勒烯C60在甲醇中避光攪拌24h，以16000r/min速度離心5min，收集沉淀物，用甲醇清洗3-5次，氮氣吹干，將沉淀物用20mL雙蒸水溶解，再以5000r/min離心2min，去除殘余的C60碎片，最后將產物冷凍干燥。方法二、將葉酸-環糊精偶聯物與富勒烯C60在甲醇中避光研磨3h，收集研磨產物，氮氣吹干，將沉淀物用20mL雙蒸水溶解，再以5000r/min離心2min，去除殘余的C60碎片，4℃避光保存。具體地，所述偶聯物為葉酸-γ環糊精偶聯物；具體地，所述偶聯物與富勒烯C60的投料摩爾比為(1:1)-(5:1)，優選為1.5:1。本專利技術又一方面提供了所述藥物組合物的制備方法，包括下述步驟：將所述的葉酸-環糊精偶聯物與預吸附體在甲醇中避光混合，經分離、清洗、干燥，得到藥物組合物；其中，所述預吸附體通過如下步驟制得：將富勒烯、藥物活性成分與溶劑避光混合，經透析、干燥形成預吸附體；具體地，所述溶劑為5％(w/w)葡萄糖注射液或0.9％(w/w)氯化鈉注射液。本專利技術的一個實施方式中，選自如下的(1)－(7)項中的任意一項或者多項：(1)藥物活性成分和富勒烯的投料重量比為(1:10)–(1:1)，優選為1:4；(2)葉酸-環糊精偶聯物與預吸附體的投料重量比為(1:1)-(5:1)，優選為1.5:1；(3)所述富勒烯為C60；(4)所述混合獨立地為攪拌或研磨；(5)所述分離為離心分離；(6)所述清洗采用甲醇或二次蒸餾水；(7)所述干燥為冷凍干燥或氮氣吹干。本專利技術還給出了所述葉酸-環糊精偶聯物、所述藥物遞送載體或所述藥物組合物在制備抗腫瘤或抗癌癥藥物中的用途；具體地，所述腫瘤是葉酸受體高表達的腫瘤，所述葉酸受體高表達是指葉酸受體在腫瘤細胞表面的表達量顯著高于正常組織細胞；具體地，所述抗腫瘤藥物是抑制腫瘤細胞增殖和/或抑制腫瘤球體積增大和/或促進腫瘤球瓦解的藥物；具體地，所述腫瘤為淋巴癌、宮頸癌、乳腺癌、口腔表皮癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、慢性粒細胞白血病癌、黑色素瘤以及頭頸癌中至少一種；具體地，所述腫瘤細胞為淋巴癌細胞、宮頸癌細胞、乳腺癌細胞、口腔表皮癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、鼻咽癌細胞、食道癌細胞、膀胱癌細本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種葉酸?環糊精偶聯物，由葉酸的羧基和環糊精的羥基連接形成。
【技術特征摘要】
1.一種葉酸-環糊精偶聯物，由葉酸的羧基和環糊精的羥基連接
形成。
2.根據權利要求1所述的偶聯物，其中，所述環糊精為γ環糊精；
具體地，所述偶聯物中葉酸與γ環糊精的摩爾比為8:1；所述葉酸-γ環
糊精偶聯物由葉酸的γ羧基和γ環糊精的6位羥基連接形成，結構如下，
3.一種藥物遞送載體，其包含權利要求1或2所述葉酸-環糊精偶
聯物以及富勒烯；具體地，所述藥物遞送載體由所述葉酸-環糊精偶聯
物包埋富勒烯形成。
4.根據權利要求3所述的藥物遞送載體，其中，所述富勒烯為C60；
優選地，所述葉酸-環糊精偶聯物與富勒烯的摩爾比為1:1。
5.一種藥物組合物，其包含權利要求3或4所述的藥物遞送載體和
能夠被富勒烯吸附的藥物活性成分以及任選的藥學上可接受的輔料。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其中，所述藥物遞送載體和
藥物活性成分的重量比為(1:1)-(10:1)，優選為5:1；具體地，所述藥物
活性成分為鉑類藥物活性成分；更具體地，所述鉑類藥物活性成分為鉑
類藥物和/或鉑類前藥；進一步具體地，所述鉑類藥物選自Pt(NH3)2Cl2、
\tC6H12N2O4Pt、C8H14N2O4Pt、C2H8N2O3Pt、C9H18N2O3Pt和
C10H22Cl2N2O4Pt中的一種或多種；具體地，所述鉑類前藥為葡萄醛
酸-鉑和/或硫代-鉑。
7.權利要求1或2所述的葉酸-環糊精偶聯物的制備方法，包括下述
步驟：
(1)將葉酸、環糊精與溶劑避光混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-
乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基丁二酰亞胺為活化劑在避光條件下反應
直至結束；
優選地，還包括步驟：
(2)對步驟(1)中的產物進行透析、干燥。
8.根據權利要求7所述的偶聯物制備方法，其特征在于如下的1)
－5)項中的任意一項或者多項：
1)所述環糊精為γ環糊精；
2)所述γ環糊精、葉酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽
酸鹽和N-羥基丁二酰亞胺的投料摩爾比為1:8:(2-10):(2-10)，優
選為1:8:4:4；
3)所述溶劑為二甲基亞砜、氫氧化鈉水溶液或碳酸鈉水溶液；優
選為二甲基亞砜；
4)所述透析依次以磷酸鹽緩沖...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉巖，張英鴿，孫嵐，姚紅娟，
申請(專利權)人：中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所，
類型：發明
國別省市：北京;11
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