一種喜樹堿類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種喜樹堿類磷脂化合物其制備方法及藥物組合物與用途。藥物組合物為喜樹堿類磷脂化合物或喜樹堿類磷脂化合物和藥效學(xué)上可接受的載體的組合藥用組合物，是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠劑、注射劑。該藥物組合物是喜樹堿類磷脂化合物或喜樹堿類磷脂化合物和助劑制成的脂質(zhì)體納米顆粒，粒徑10-1000納米。該喜樹堿類磷脂化合物及其脂質(zhì)體納米顆粒可用作液體制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑，毒性低，可用于各種腫瘤高效治療。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種喜樹堿類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用
本專利技術(shù)是一種具有抗腫瘤作用的喜樹堿類磷脂化合物及其藥物組合物與用途，涉及醫(yī)藥

技術(shù)介紹
喜樹堿(Camptothecin，CPT)是一種生物堿，具有較強的細胞毒活性,可用于治療多種惡性腫瘤，如胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)喜樹堿類化合物獨特的抗癌機制：通過形成喜樹堿-拓撲異構(gòu)酶I-DNA穩(wěn)定的三聯(lián)體絡(luò)合物,使DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)破裂后不能復(fù)制。喜樹堿類化合物是最經(jīng)典的TopoI的特異性抑制劑。TopoI已成為設(shè)計新型抗癌藥物的最熱門靶點之一。TopoI抑制劑被美國國立癌癥研究所(NCI)藥物機制分析網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)列為重點研究的六大類抗腫瘤藥物之一。喜樹堿及其類似物可以從植物中提取，也可進行化學(xué)合成。這類喜樹堿及其類似物等在發(fā)揮其抗腫瘤活性的同時還產(chǎn)生骨髓抑制、嘔吐和腹瀉等嚴重副作用。喜樹堿及其類似物用于腫瘤治療的最大缺陷是水溶性差，難以獲得高濃度的溶液。為了改善喜樹堿的缺陷，許多研究機構(gòu)和企業(yè)對喜樹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了改性，合成了數(shù)百種喜樹堿衍生物。至今已經(jīng)有2種喜樹堿衍生物被批準用于臨床腫瘤治療，分別是依替立康irinotecan和拓撲立康topotecan，但是其水溶性仍然較低。此外，9-AC，9-NC，G7147211，DX-8951f，Bay38-3441，BN80915和CKD-602等分別處于臨床試驗階段。更多的喜樹堿類似物沒有得到應(yīng)用。部分原因是因為水溶性太差，喜樹堿及其類似物用于腫瘤治療存在副反應(yīng)大等缺陷。喜樹堿及其類似物的分子中含有四個六元環(huán)和一個五元環(huán)，其中E環(huán)是一個α-羥基內(nèi)酯，且有一個手性中心，為20S構(gòu)型。E環(huán)羰基活性高，在親核試劑的進攻下，很容易開環(huán)。因為喜樹堿在體內(nèi)存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡，而開環(huán)形式取決于pH值和動物種類。特別是人血清白蛋白(HSA)優(yōu)先與喜樹堿的開環(huán)形式結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使平衡向開環(huán)形式位移，使得體內(nèi)具有抗腫瘤活性的內(nèi)酯含量太低，導(dǎo)致在人體中的抗腫瘤活性很低。據(jù)稱，喜樹堿的嚴重毒性(小鼠最大耐受劑量MTD12mg/kg)主要是因為當藥物進入人體內(nèi)后喜樹堿的開環(huán)形式與HSA緊密結(jié)合，使喜樹堿在體內(nèi)的平衡從關(guān)閉內(nèi)酯形式向開環(huán)形式轉(zhuǎn)移，喜樹堿很快開環(huán)(半衰期小于半小時)。由于喜樹堿和10-羥基喜樹堿是未經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物，毒性較大，抗腫瘤活性低，限制了它們在臨床的應(yīng)用；再者，病人長期使用這些藥物易產(chǎn)生耐藥性，迫切需要提高喜樹堿或其類似物的水溶性，尋找高效低毒的喜樹堿類抗腫瘤藥物。因此有必要通過對喜樹堿及其衍生物進行結(jié)構(gòu)修飾，以達到提高藥物溶解性、靶向性，防止內(nèi)酯開環(huán)，提高療效，降低毒性的目的，也一直是藥物領(lǐng)域的研究熱點。脂質(zhì)體是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑，在抗癌藥物研究領(lǐng)域具有極其廣泛的應(yīng)用。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要化學(xué)成分，由具有磷酸相連的取代基因構(gòu)成的親水頭和長烴基鏈構(gòu)成的疏水尾組成。當分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，形成脂質(zhì)體。由于天然磷脂疏水尾部多含有不飽和鍵，對脂質(zhì)體的穩(wěn)定性造成了很大的影響，因此對磷脂疏水尾部進行結(jié)構(gòu)修飾以提高其穩(wěn)定性逐漸成為研究熱點。作為載體時，疏水性藥物通常在脂質(zhì)體的雙脂質(zhì)層中，親水性藥物在脂質(zhì)體內(nèi)的水相中。由于脂質(zhì)體膜的流動性，導(dǎo)致藥物易于滲漏出來，使包裹的藥物難以發(fā)揮良好的藥效。本專利技術(shù)利用2分子的喜樹堿及其類似物化學(xué)結(jié)構(gòu)部分作為疏水尾和磷脂親水頭通過共價鍵相連，制備喜樹堿類磷脂化合物，溶解性顯著優(yōu)于喜樹堿及其衍生物，可以單獨或者與磷脂混合制成脂質(zhì)體納米顆粒；本專利技術(shù)將喜樹堿類磷脂化合物具有可形成液體制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑的特性；本專利技術(shù)將喜樹堿類磷脂化合物制備成納米顆粒，具有脂質(zhì)體的特性，具有可形成液體制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無菌制劑的特性，用于腫瘤治療。這種喜樹堿類磷脂化合物在體內(nèi)被酯酶降解，釋放藥物，不僅是一種前藥，也是喜樹堿類藥物全新的藥物釋放載體；本專利技術(shù)的喜樹堿類磷脂化合物，具有較低的毒副作用，脂質(zhì)體具有靶向功能。
技術(shù)實現(xiàn)思路
技術(shù)問題：本專利技術(shù)的目的在于提供一種提高喜樹堿或其類似物溶解性的喜樹堿類磷脂化合物，同時基于該喜樹堿類磷脂化合物的藥物組合物，以及該喜樹堿類磷脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。技術(shù)方案：為了對化合物命名和定位，定義喜樹堿各原子的位置如下：本專利技術(shù)涉及的所有喜樹堿及其類似物或其磷脂化合物的母環(huán)均按照式(A)中的位置進行定義，且20位碳原子為S構(gòu)型。本專利技術(shù)的喜樹堿類磷脂化合物，為下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：式(1)中，R1為間隔臂，是亞烴基，所述亞烴基定義為碳原子數(shù)為1～20的直鏈或支鏈的亞烷烴基/亞烯烴基或碳原子數(shù)為6～10的芳烴基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽離子或2、3-二羥基丙基；Rx是結(jié)構(gòu)為下列式(2)的喜樹堿類化合物(20S)20位取代基、式(3)的喜樹堿類化合物(20S)10位取代基或式(4)的喜樹堿類化合物(20S)7位亞甲基取代基：式(2)和(3)和(4)中，R7、R9、R10、R11和R12均為以下任一種基團：氫、鹵素、羥基、C1-C6的直鏈或支鏈的烷基/烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基/鹵代烷氧基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1-C6的直鏈或支鏈烯烴基、甲醛基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基酯基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基羰基、C1-C6的直鏈或支鏈的羥基烷基、C1-C6的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基、苯甲酯基亞甲基、二甲胺基甲基、二甲基胺基乙基、具有哌嗪結(jié)構(gòu)的取代基、具有結(jié)構(gòu)的取代基、具有聯(lián)哌羧基結(jié)構(gòu)的取代基和-CH2NR13R14，所述-CH2NR13R14中，R13和R14為C1-C6的直鏈烷基、C1-C6的支鏈烷基、或者R11和R10形成結(jié)構(gòu)的取代基；式(3)和(4)中R代表C1-C18的直鏈/支鏈烷基或C6-C10的芳烴基。式(2)和(3)和(4)中，20位碳原子均為S構(gòu)型。本專利技術(shù)中，Rx優(yōu)選喜樹堿(CPT)20位羥基取代基、10-羥基喜樹堿20位羥基取代基、10-羥基喜樹堿10位羥基取代基、伊立替康(CPT11，聯(lián)哌喜樹堿)20位羥基取代基、拓撲立康(9-二甲基氨基-10-羥基喜樹緘)10位羥基取代基、拓撲立康(9-二甲基氨基-10-羥基喜樹緘)20位羥基取代基、7-乙基-10-羥基喜樹堿20位羥基取代基、7-乙基-10-羥基喜樹堿10位羥基取代基，本專利技術(shù)喜樹堿類磷脂化合物的優(yōu)選方案中，抗衡離子是陽離子質(zhì)子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鐵離子、鎂離子、銨離子、鋅離子、陰離子氯離子、硫酸根離子、硫酸根離子、硝酸根離子、羧酸根離子、碳酸根離子、溴離子、磷酸根離子、甲酸根、乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、富馬酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根離子的任一種或任兩種的組合，優(yōu)選質(zhì)子、鈉離子、氯離子。本專利技術(shù)的制備上述喜樹堿類磷脂化合物的方法，首先將喜樹堿或喜樹堿類似物的羥基與二酸酐或羧酸反應(yīng)，制備得到含有羧基的中間體，然后進一步將所述中間體與甘油磷酸膽本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種喜樹堿類磷脂化合物，其特征在于，該磷脂化合物為下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：式(1)中，R1和R2為間隔臂，是亞烴基，所述亞烴基定義為碳原子數(shù)為1～20的直鏈或支鏈的亞烷烴基/亞烯烴基或碳原子數(shù)為6～10的芳烴基；L代表2?氨基?2?羧基乙基、2?氨基乙基、2?三甲基胺基乙基陽離子或2、3?二羥基丙基；Rx和Ry是結(jié)構(gòu)為下列式(2)的喜樹堿類化合物(20S)20位取代基、式(3)的喜樹堿類化合物(20S)10位取代基或式(4)的喜樹堿類化合物(20S)7位亞甲基取代基：式(2)和(3)和(4)中，R7、R9、R10、R11和R12均為以下任一種基團：氫、鹵素、羥基、C1?C6的直鏈或支鏈的烷基/烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1?C6的直鏈或支鏈的鹵代烷基/鹵代烷氧基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烯烴基、甲醛基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基酯基、C1?C6的直鏈或支鏈烷基羰基、C1?C6的直鏈或支鏈的羥基烷基、C1?C6的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基、苯甲酯基亞甲基、二甲胺基甲基、二甲基胺基乙基、具有哌嗪結(jié)構(gòu)的取代基、具有結(jié)構(gòu)的取代基、具有聯(lián)哌羧基結(jié)構(gòu)的取代基和?CH2NR13R14，所述?CH2NR13R14中，R13和R14為C1?C6的直鏈烷基、C1?C6的支鏈烷基、或者R11和R10形成結(jié)構(gòu)的取代基；式(3)和(4)中R代表C1?C18的直鏈/支鏈烷基或C6?C10的芳烴基。式(2)和(3)和(4)中，20位碳原子均為S構(gòu)型。...

【技術(shù)特征摘要】
1.一種喜樹堿類磷脂化合物，其特征在于，該磷脂化合物為下列通式(1)的化合物或所述通式(1)的化合物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：式(1)中，R1為間隔臂，是亞烴基，所述亞烴基定義為碳原子數(shù)為1～20的直鏈或支鏈的亞烷烴基/亞烯烴基或碳原子數(shù)為6～10的芳烴基；L代表2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽離子或2、3-二羥基丙基；Rx是結(jié)構(gòu)為下列式(2)的喜樹堿類化合物20位取代基、式(3)的喜樹堿類化合物10位取代基或式(4)的喜樹堿類化合物7位亞甲基取代基：式(2)和(3)和(4)中，R7為氫、甲基、乙基或羥甲基，R9為氫、氨基、二甲基氨基或硝基，R10為氫、羥基、甲基、鹵素或聯(lián)哌羧基，R11為氫或鹵素，R12為氫；式(3)和(4)中R代表甲基；式(2)和(3)和(4)中，20位碳原子均為S構(gòu)型。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的喜樹堿類磷脂化合物，其特征在于，所述抗衡離子是陽離子質(zhì)子、鈉離子、鉀離子、...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李新松，方碩，
申請(專利權(quán))人：東南大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：江蘇;32