【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】選擇性HERB2抑制劑ARRY-380的多晶型物和含有它們的藥物組合物專利技術(shù)背景專利
本文提供了 N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉_4，6-二胺的多晶型物。另外，本文提供了包含N4- (4- ([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的多晶型物的藥物組合物和制備所述多晶型物的方法。技術(shù)狀態(tài)描述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)_N6_ (4，4_ 二甲基_4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺(也稱為“ARRY-380” )，其具有以下結(jié)構(gòu):
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種結(jié)晶多晶型物，其為N4?(4?([1,2,4]三唑并[1,5?a]吡啶?7?基氧基)?3?甲基苯基)?N6?(4,4?二甲基?4,5?二氫噁唑?2?基)喹唑啉?4,6?二胺游離堿。
【技術(shù)特征摘要】
【國(guó)外來華專利技術(shù)】2011.10.14 US 61/547,615;2012.03.02 US 61/606,1851.一種結(jié)晶多晶型物，其為N4-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺游離堿。2.一種財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式A。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖1基本上相同的XRTO譜圖。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約20.3處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 19.1,20.3,21.9,23.1 和 25.2 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。6.一種制備權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與1:1的EtOH:水混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式A。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中將步驟(a)中的所述混合物進(jìn)行加熱。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7 所述的方法，其中將步驟(a)中的所述混合物加熱至約50°C。9.一種財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9和25.5處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9、16.9、18.0、20.7 和 25.5 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。12.—種制備權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與選自MeOH的溶劑混合，或 (a2)將非晶形的N4- (4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與選自MeOH、丙酮和DCM的溶劑混合，或 (a3)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G的混合物與選自EtOH的溶劑混合，或 (a4)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與選自IPA的溶劑混合， (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和所述溶劑的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B;或 (dl)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與ACN混合，或 (d2)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與THF混合，以及 (e)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B;或 (f)加熱N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B乙醇，以及 (g)回收所述固體以制備形式B。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a2)或(a4)的所述混合物回流來產(chǎn)生。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過使用EtOH作為溶劑并將步驟(a3)的所述混合物加熱至約70°C來產(chǎn)生。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟(f)中的加熱在約100°C至約200°C進(jìn)行。16.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B甲醇。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖2基本上相同的XRH)譜圖。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.10.0處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.5、10.0、13.4、17.0 和 25.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。20.一種制備權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與MeOH混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和MeOH的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B甲醇。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。22.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B乙醇。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖3基本上相同的XRro譜圖。24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在在約.25.4處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9,13.3,20.7,24.6 和 25.4 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 +0.2)。26.一種制備權(quán)利要求22至25中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[1,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式C/G混合物與EtOH混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和EtOH的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B乙醇。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過將步驟(a)的所述混合物加熱至約70°C來產(chǎn)生。28.—種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B異丙醇。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖4基本上相同的XRH)譜圖。30.根據(jù)權(quán)利要求28或29所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約16.9處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。31.根據(jù)權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.8、16.9、17.9、20.6 和 25.1 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。32.—種制備權(quán)利要求28至31中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與IPA混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和IPA的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B異丙醇。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。34.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B乙腈。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖5基本上相同的XRro譜圖。36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約25.7處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。37.根據(jù)權(quán)利要求34至36中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 10.0、13.5、16.9、24.9 和 25.7 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。38.一種制備權(quán)利要求34至37中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括:(a)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與ACN混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B乙腈。39.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B丙酮。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖6基本上相同的XRH)譜圖。41.根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。42.根據(jù)權(quán)利要求39至41中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9、17.0、18.0、24.7 和 25.5 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。43.一種制備權(quán)利要求39至42中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與丙酮混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和丙酮的溶液；以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B丙酮。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。45.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B二氯甲烷。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖7基本上相同的XRH)譜圖。47.根據(jù)權(quán)利要求45或46所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約16.9處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。48.根據(jù)權(quán)利要求45至47中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 10.0、13.4、16.9、20.7 和 25.6 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。49.一種制備權(quán)利要求45至48中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與DCM混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和DCM的溶液，以及 (c)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B二氯甲烷。50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過加熱步驟(a)的所述混合物回流來產(chǎn)生。51.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式B四氫呋喃。52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖8基本上相同的XRro譜圖。53.根據(jù)權(quán)利要求51或52所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約25.4處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。54.根據(jù)權(quán)利要求51至53中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.8、16.7、17.9、24.7 和 25.4 處具有 XRH)衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。55.一種制備權(quán)利要求51至54中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式G單四氫呋喃與THF混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式B四氫呋喃。56.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，無水形式B。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖9基本上相同的XRro譜圖。58.根據(jù)權(quán)利要求56或57所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約9.9處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。59.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 9.9、13.6、18.1、21.5 和 25.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。60.一種制備權(quán)利要求56至59中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)加熱N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式B ；以及 (b)回收所述固體以制備無水形式B。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中步驟(a)中的所述加熱在約100°C至約200°C進(jìn)行。62.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式C。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖10基本上相同的XRro譜圖。64.根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約5.0處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。65.根據(jù)權(quán)利要求62至64中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 5.0、14.4、15.3、18.4 和 18.9 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。66.—種制備權(quán)利要求62至65中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法,所述方法包括: (a)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式A與2-甲氧基乙醇混合； (b)產(chǎn)生具有所述N4-(4-([l，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺和2-甲氧基乙醇的溶液，以及 (C)將所述固體重結(jié)晶以制備形式C。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中步驟(b)中的所述溶液通過將步驟(a)的所述混合物加熱至約50°C來產(chǎn)生。68.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D。69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約8.0和12.7處具有XRPD衍射峰(2 Θ度±0.3)。70.根據(jù)權(quán)利要求68或69所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在8.0、9.8、11.3、12.6、13.9、16.2、17.2 和 19.7 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.3)。71.一種制備權(quán)利要求68至70中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (al)將非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與選自EtOAc、二噁烷和乙酸丙酯的溶劑混合，或 (a2)將財(cái)-(4-( [1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)_N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與選自丙酮和乙酸丙酯的溶劑混合，以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D。72.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D乙酸乙酯。73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖11基本上相同的XRro譜圖。74.根據(jù)權(quán)利要求72或73所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約8.0處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。75.根據(jù)權(quán)利要求72至74中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。76.一種制備權(quán)利要求72至75中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與EtOAc混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D乙酸乙酯。77.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D二噁烷。78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖12基本上相同的XRH)譜圖。79.根據(jù)權(quán)利要求77或78所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約19.5處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。80.根據(jù)權(quán)利要求77至79中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 7.8、IL 1,12.5,19.5 和 23.1 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。81.一種制備權(quán)利要求77至80中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將非晶形的N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與二噁烷混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D二噁烷。82.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D丙酮。83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的結(jié)晶多晶 型物，其中所述多晶型物具有與圖13基本上相同的XRH)譜圖。84.根據(jù)權(quán)利要求82或83所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.8.0處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。85.根據(jù)權(quán)利要求82至84中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、17.1、21.4、23.6 和 27.5 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。86.一種制備權(quán)利要求82至85中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將財(cái)-(4-([1，2，4]三唑并[I,5-a]吡啶_7_基氧基)_3_甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E與丙酮混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D丙酮。87.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式D乙酸丙酯。88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖14基本上相同的XRH)譜圖。89.根據(jù)權(quán)利要求87或88所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.8.0處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。90.根據(jù)權(quán)利要求87至89中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.0、12.7、16.1、17.1 和 19.8 處具有 XRI3D 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。91.一種制備權(quán)利要求87至90中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)將N4-(4-([l，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶 _7_ 基氧基)_3_ 甲基苯基)-N6_(4，4-二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E或非晶形的N4-(4-([l，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺與乙酸丙酯混合；以及 (b)將所述固體重結(jié)晶以制備形式D乙酸丙酯。92.一種N4-(4-([l，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式E。93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物具有與圖15基本上相同的XRro譜圖。94.根據(jù)權(quán)利要求92或93所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約.16.1處具有至少一個(gè)特定的XRPD衍射峰(2 Θ度±0.2)。95.根據(jù)權(quán)利要求92至94中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物的特征在于在約 8.7、9.4、11.9、16.1 和 23.7 處具有 XRPD 衍射峰(2 Θ 度 ±0.2)。96.一種制備權(quán)利要求92至94中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括: (a)在堿性條件下將1-(4-((4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3- (1-羥基-2-甲基丙-2-基)硫脲在THF中混合； (b)將水加入所述混合物以形成N4-(4- ([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑_2_基)喹唑啉-4，6- 二胺的油狀物； (c)(c)將所述產(chǎn)物以N4-(4-([1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺形式E進(jìn)行回收。97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的方法，其中步驟(a)中的所述堿性條件通過2.5N NaOH提供。98.一種N4-(4-([l， 2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-7-基氧基)_3_甲基苯基)-N6- (4，4- 二甲基-4，5- 二氫噁唑-2-基)喹唑啉-4，6- 二胺的結(jié)晶多晶型物，形式F。99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的結(jié)晶多晶型...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：DT柯森，CM林德曼，DJ瓦特森，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：陣列生物制藥公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：美國(guó);US
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