本發(fā)明專利技術(shù)提供了一類由通式Ⅰ所示的3-羥基-4,5-駢環(huán)-6-取代-吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)A為苯環(huán)；或含有1~3個選自N、O和S中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)。本發(fā)明專利技術(shù)還提供了通式Ⅰ所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療由逆轉(zhuǎn)錄病毒整合酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，以及一種包含通式Ⅰ所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。通式Ⅰ
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥
，具體一種涉及吡啶駢環(huán)類化合物及其制備方法、含該類化合物的藥物組合物和用途，該類化合物可作為HIV-1整合酶抑制劑。
技術(shù)介紹
HIV病毒為逆轉(zhuǎn)錄病毒，它侵入人體細胞需要經(jīng)過吸附、融合、逆轉(zhuǎn)錄、整合、表達和組裝這幾個重要的過程。其中，整合是由整合酶催化的病毒DNA與宿主細胞DNA相連接的過程，整合酶是HIV-1病毒復(fù)制所必需的酶，而人體細胞沒有與之功能相對應(yīng)的組分，這使其成為抗HIV-1藥物的理想靶點之一。2007年Merk公司的整合酶抑制劑Raltegravir的上市也證明了 HIV-1整合酶是一個有效的藥靶。HIV-1整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因編碼、共含288個氨基酸的蛋白質(zhì)，其功能結(jié)構(gòu)主要分為三個區(qū)域:N端區(qū)、催化核心區(qū)、C端區(qū)。該酶主要催化兩個反應(yīng):病毒DNA的3’端切除反應(yīng)及鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。其先特異性地在病毒DNA的LTR3’-末端各切掉兩個核苷酸，使其暴露出3’-CA末端后與病毒DNA形成整合前復(fù)合物(PIC)，移位進入細胞核。在細胞核內(nèi)，整合酶再隨機切割宿主細胞DNA產(chǎn)生一個交錯切口，然后將病毒DNA缺損的3’端與宿主DNA的5’端經(jīng)酯交換反應(yīng)連接。在整合過程中，二價金屬離子如Mg2+、Mn2+是整合酶發(fā)揮催化功能所必須的輔因子。到目前為止，研究的最多的方法是通過設(shè)計一類能夠螯合金屬離子的化合物，與整合酶競爭性的螯合金屬離子，使其喪失催化活性，從而達到抑制的目的。此外，由于HIV病毒具有高度變異性，為了避免交叉耐藥性，研究者們也在努力尋找整合酶上新的位點，主要包括抑制整合酶的多聚化，抑制整合酶與宿主細胞輔因子結(jié)合等。本專利技術(shù)中的化合物涉及整合酶上的這三個抑制位點，下面對此分別介紹。(I)HIV-1整合酶催化核心區(qū)的DDE序列是高度保守的，具體為D64，D116，E152，被稱為催化三腳架(Catalytic triad)。這三個氨基酸是整合酶催化整合過程的關(guān)鍵氨基酸，其催化3’-加工(3’-P)和鏈轉(zhuǎn)移(ST)過程都需要二價金屬離子的輔助。因此，可以設(shè)計一類化合物，競爭性的螯合金屬離子，使整合酶喪失活性。(2) HIV整合酶參與催化3’_P過程時的活化狀態(tài)為二聚體，參與催化ST過程時的活化狀態(tài)為四聚體，因此，可以設(shè)計一類化合物，抑制整合酶形成多聚體，從而達到抑制其催化活性的目的。(3) LEDGF/p75 (lens epithelium-derived growth factor p75)即晶狀表皮衍生生長因子p75或者稱為轉(zhuǎn)錄共活化子p75 (transcriptional co-activator p75)是宿主細胞中的一個60kDa的蛋白。突變實驗以及LEDGF/p75敲除實驗等證明其在HIV-1病毒的整合過程中發(fā)揮了重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，LEDGF/p75的C端IBD部位與病毒整合酶CCD結(jié)合，N端PffffP部位與宿主細胞染色體相結(jié)合，從而在病毒整合酶與宿主細胞之間起到一個橋梁作用，介導(dǎo)整合過程的完成。由于存在與現(xiàn)有藥物不同的作用機制，近年來，阻斷整合酶-LEDGF/p75的結(jié)合成為一個越來越引人關(guān)注的新靶標。本專利技術(shù)中的化合物涉及以上三個結(jié)合位點，有些化合物同時具有多重抑制活性，為多靶點的整合酶抑制劑。抗病毒活性實驗證明，一些能與整合酶的這些位點結(jié)合、在體外表現(xiàn)出HIV-1整合酶抑制活性的化合物能有效的抑制病毒對宿主細胞的侵害。綜上所述，本專利技術(shù)主要介紹芳環(huán)或雜芳環(huán)并吡啶類化合物及其制備方法和在抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒領(lǐng)域的應(yīng)用，所訴逆轉(zhuǎn)錄病毒為HIV、HBV或HCV等。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)人對具有HIV-1整合酶抑制活性的化合物進行深入的研究，設(shè)計和合成了具有通式I所示的化合物。測試結(jié)果表明，這些化合物是中等到強效的Hiv-1整合酶抑制劑，而且其中很多化合物具有細胞內(nèi)的抗HIV-1病毒活性，可作為HIV-1整合抑制劑，并可能發(fā)展為抗艾滋病藥物，在此基礎(chǔ)上完成了專利技術(shù)。因此，本專利技術(shù)的目的是提供如結(jié)構(gòu)通式I所示的吡啶類化合物以及芳環(huán)或雜芳環(huán)并吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本專利技術(shù)的另一目的是提供上述化合物的制備方法。本專利技術(shù)的又一目的是提供上述化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽作為整合酶抑制劑，在制備治療由包括HIV-1整合酶在內(nèi)的多種逆病毒整合酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本專利技術(shù)的還一目的是提供一種包含治療有效量的一種或多種通式I所示化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在本專利技術(shù)的第一方面，提供了一類由通式I所示的3-羥基-4，5-駢環(huán)-6-取代-吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一類由通式Ⅰ所示的3?羥基?4,5?駢環(huán)?6?取代?吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通式Ⅰ其中，環(huán)A為：（1）苯環(huán)；或（2）含有1~3個選自N、O和S中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)；X是N或O，其中，當X為O時，R1不存在；L是：（1）鍵；（2）C1?C6亞烷基；（3）C2?C6不飽和亞烴基；（4）（C0?C6亞烷基）?（C3?C6亞環(huán)烷基）?（C0?C6亞烷基）；或（5）（C0?C6亞烷基）?M?（C0?C6亞烷基），其中M為N(Ra)、OC(＝O)或C(＝O)O；其中，（3）中的不飽和亞烴基和（2）、（4）、（5）中的亞烷基非必須地被1?3個各自獨立的取代基取代，所述取代基選自下列基團之中：C1?C6烷基、C1?C6烷氧基C1?C6烷基、C3?C8環(huán)烷基、鹵素、巰基、羥基、?CF3、?CN、?NO2、?NRaRb、?NRaCORb、?NRaCOORb、?NRaSO2Rb、?COORb、?CORb、?CONRaRb、?SO2Rb、?SO2NRaRb、?ORa和?OCORb；R1和R2各自獨立地為氫；羥基；或者未取代或被1?3個各自獨立的取代基取代的下列基團：C1?C8烷基、C1?C8烷氧基C1?C8烷基、C1?C8烷氧基、C2?C8不飽和烴基、C3?C8環(huán)烷基、C6?C12芳基、C4?C10雜芳基或C3?C10雜環(huán)基；所述雜芳基或雜環(huán)基包括1?3個選自N、O和S中的雜原子；所述取代基選自下列原子或基團：鹵素、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基C1?C6烷基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基、硝基、巰基、羥基、?CN和?CF3；R4為氫；鹵素；羥基；巰基；?CF3；?CN；?NO2；羧基；或者未取代或各自獨立地被1?3個取代基取代的下列基團：C1?C8烷基、C1?C8烷氧基、C2?C8不飽和烴基、C3?C8環(huán)烷基、C3?C8環(huán)烷氧基、芐基、C6?C12芳基、C4?C10雜芳基或C3?C10雜環(huán)基、或者所述取代基選自下列基團之中：鹵素、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、C1?C6烷氧基C1?C6烷基、C3?C10雜環(huán)基、C3?C10雜環(huán)基羰基、C1?C6烷基C3?C10雜環(huán)基、C6?C10芳基、C3?C8環(huán)烷基、巰基、羥基、?CF3、?CN、?NO2、三元至六元環(huán)氨基、?NRaRb、?NRaCORb、?NRaCOORb、?NRaSO2Rb、?COORb、?CORb、?CONRaRb、?SO2Rb、?SO2NRaRb、?ORa和?OCORb；且所述雜芳基或雜環(huán)基包括1?3個選自N、O和S中的雜原子；其中，T是：（1）鍵；（2）C1?C6亞烷基；（3）C2?C6不飽和亞烴基；（4）（C0?C6亞烷基）?（C3?C6亞環(huán)烷基）?（C0?C6亞烷基）；或（5）（C0?C6亞烷基）?M?（C0?C6亞烷基），其中M為N(Ra)、OC(＝O)或C(＝O)O；其中，（3）中的不飽和亞烴基和（2）、（4）、（5）中的亞烷基非必須地被1?3個各自獨立的取代基取代，所述取代基選自下列基團之中：C1?C6烷基、C1?C6烷氧基C1?C6烷基、C3?C8環(huán)烷基、鹵素、巰基、羥基、?CF3、?CN、?NO2、?NRaRb、?NRaCORb、?NRaCOORb、?NRaSO2Rb、?COORb、?CORb、?CONRaRb、?SO2Rb、?SO2NRaRb、?ORa和?OCORb；R5為未取代或由鹵素取代的C1?C8烷基；未取代或由鹵素取代的C2?C8不飽和烴基；未取代或由鹵素取代的C6?C12芳基；未取代或者由鹵素或叔丁氧羰基取代的C4?C10雜芳基；未取代或由鹵素或叔丁氧羰基取代的C3?C10雜環(huán)基；未取代或者由叔丁氧羰基取代的氨基；叔丁氧羰基；C1?C4烷基磺酰基；未取代或者由鹵素、羥基、氨基、?CF3、?CN、?NO2、甲基或甲氧基取代的苯磺酰基；且所述雜芳基或雜環(huán)基包括1?3個選自N、O和S中的雜原子；Ra和Rb各自獨立地為氫或C1?C6烷基；所述鹵素為氟、氯、溴或碘。...
【技術(shù)特征摘要】
1.一類由通式I所示的3-羥基-4，5-駢環(huán)-6-取代-吡啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 環(huán)A為苯環(huán)；或者含有f 3個選自N、O和S中的雜原子的五元或六元雜芳環(huán)； X是N或O，其中，當X為O時，R1不存在； L為鍵、C1-C6亞烷基或C2-C6不飽和亞烴基； R1為氫或C1-C6烷基； R2為氫、羥基、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C6-C12芳基、未取代或取代的C4-Cltl雜芳基、未取代或取代的C3-Cltl雜環(huán)基，所述雜芳基或雜環(huán)基包含1-3個選自N、O和S中的雜原子；所述取代基為鹵素、硝基、羥基、氰基、三氟甲基、未取代或者由叔丁氧羰基取代的氣基； R4為氫、鹵素、羥基、巰基、-CF3、-CN、-N02、羧基X1-C8烷基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C4-Cici雜芳基、未取代或被1-3個各自獨立的取代基取代的C3-Cltl雜環(huán)基、或者 3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物如以下通式II所示； 4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 在通式II中， X為N、0，其中，當X為O時，R1不存在； L為鍵或C1-C4亞烷基； R1為氫、C1-C4烷基； R2為氫、羥基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：龍亞秋，張鳳華，黃少胥，鄭永唐，
申請(專利權(quán))人：中國科學(xué)院上海藥物研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31
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