本發明專利技術涉及一種卡巴拉汀前體[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法。其特征在于包括如下步驟：二甲胺鹽酸鹽與堿反應生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進行反應，反應時間5-24小時，反應溫度0-50℃，在催化劑存在下，通入氫氣，反應溫度20-100℃，反應時間12-72小時，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。本發明專利技術的制備方法為常壓反應，具有反應條件溫和、設備投資少、操作簡便安全、對環境友好、污染少等優點，有利于大規模工業化生產。
【技術實現步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術涉及。其特征在于包括如下步驟：二甲胺鹽酸鹽與堿反應生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進行反應，反應時間5-24小時，反應溫度0-50℃，在催化劑存在下，通入氫氣，反應溫度20-100℃，反應時間12-72小時，即制得二甲胺。本專利技術的制備方法為常壓反應，具有反應條件溫和、設備投資少、操作簡便安全、對環境友好、污染少等優點，有利于大規模工業化生產。【專利說明】—種卡巴拉汀前體二甲胺的制備方法
本專利技術涉及卡巴拉汀前體二甲胺，特別是二甲胺的制備方法
技術介紹
卡巴拉汀是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEl)，主要用于治療中、輕度老年癡呆癥?？ò屠〉暮铣墒侵饕峭ㄟ^甲基乙基氨基甲酰氯與中間體3-苯酚發生反應得到的。3-苯酚作為反應的重要中間體，它的合成方法主要有兩種:第一方法是以間羥基苯乙酮為起始原材料，通過與鹽酸羥胺成肟、然后用鋁鎳合金還原制得伯胺，再用埃斯韋勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反應甲基化而得到(蔣詠文等，酒石酸卡巴拉汀的合成研究.華東師范大學學報，2001，(I):61-65)。這種方法有一定的局限性:首先，用鋁鎳合金還原得到的伯胺既含有顯堿性的氨基基團，又含有顯弱酸性的酚羥基基團，不能用強酸或者強堿調節PH值，而用弱堿調節pH值時，由于有Al離子的存在會產生膠狀物，從而使得分離提純比較困難；其次，用埃斯韋勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反應制備3_苯酹時，得到的是伯胺，仲胺和叔胺的混合物，這種混合物的分離提純比較困難，一般都是通過柱層析的方法得到3-苯酚，因此收率很低，兩步總收率為18%。第二種方法是以間甲氧基苯乙酮為起始原材料，先與二甲胺進行還原氨化，生成二甲胺，再用強酸與二甲胺反應，生成3-苯酚(TO 2004037771A1)。在這種方法中二甲胺作為重要的中間體存在，因此，二甲胺的合成就顯得非常重要。關于二甲胺的合成的報道很少，只在少數幾篇文獻上有所提及。二甲胺最早的報道是在1929年(Stedman Edgar,Stedman Ellen.Methylurethans of the isomeric a-hydroxyphenylethyldimethylamines and their Miotic activity.Journal of the Chemical Society 1929,609-617),Stedmen Edgar和StedmanEllen以間甲氧基苯甲醒為起始原材料,和格氏試劑反應,然后經過溴代，再與二甲胺反應而制得二甲胺。這種方法步驟比較多，而且用到格氏試劑，價格比較昂貴而且反應條件要求嚴格，最后得到的產率也不高。在1995年Bhattacharyya Sukanta采用鈦酸四異丙酯為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑合成了一系列N，N-二甲基烷基胺，在他的文章中提到二甲胺的合成(Bhattacharyya,Sukanta.Red uctive alkylation of dimethylamine usingtitanium(IV)isopropoxide and sodium borohydride:an efficient, safe, and convenient methodfor the synthesis ofN, N-dimethylated tertiary amines.Journal of OrganicChemistry 1995,60 (15)，4928-4929)。這種方法使用硼氫化鈉為還原劑，反應中會產生大量的固體廢棄物，對環境污染比較大，而且硼氫化鈉的價格昂貴，而且用量大，成本高。
技術實現思路
為了克服上述現有技術的缺點，本專利技術的目的在于提供一種二甲胺的合成方法，該方法解決了現有工藝合成路線較長，成本較高，環境污染的問題。本專利技術的目的通過下述技術方案實現:在常壓下，二甲胺鹽酸鹽與堿反應生成二甲胺，在常壓下，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進行反應，反應時間5-24小時，反應溫度0-50°C，在常壓下，在催化劑存在下，通入氫氣，反應溫度20-100°C，反應時間12-72小時，即制得二甲胺；所述催化劑與間甲氧基苯乙酮的反應摩爾比為1: 10-1: 500 ;二甲胺與間甲氧基苯乙酮的反應摩爾比為1: 1-10: I。本專利技術反應式如下所示，本反應屬于催化加氫還原氨化反應，以現有的經過格氏試劑的多步合成或用硼氫化鈉還原氨化反應技術不同，本專利技術是在催化劑存在下的常壓氫化還原反應，是綠色還原反應?！緳嗬蟆?.，其特征在于包括如下步驟:二甲胺鹽酸鹽與堿反應生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進行反應，反應時間5-24小時，反應溫度0-50°C，在催化劑存在下，通入氫氣，反應溫度20-100°C，反應時間12-72小時，即制得二甲胺，以上各步反應均在常壓下進行。2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，二甲胺與間甲氧基苯乙酮的反應摩爾比為1: 1-10: I ;催化劑與間甲氧基苯乙酮的反應摩爾比為1: 10-1: 500。3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述催化劑選自雷尼鎳、氧化鉬或鈀碳中的任一種，優選鈕碳。4.如權利要求1至3任一項權利要求所述的制備方法，其特征在于，所述二甲胺與間甲氧基苯乙酮進行反 應的時間為10-18小時，反應溫度20-40°C。【文檔編號】C07C213/00GK103896787SQ201210570754【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優先權日:2012年12月26日 【專利技術者】王樹明, 薛慧勇, 王麗, 高中遠, 劉喜全, 宋莉, 孫鶯, 鄭志紅, 謝昀, 石曉燕, 其他專利技術人請求不公開姓名 申請人:江蘇康倍得藥業有限公司本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種卡巴拉汀前體[1?(3?甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：二甲胺鹽酸鹽與堿反應生成二甲胺，在鈦酸四異丙酯的存在下，與間甲氧基苯乙酮進行反應，反應時間5?24小時，反應溫度0?50℃，在催化劑存在下，通入氫氣，反應溫度20?100℃，反應時間12?72小時，即制得[1?(3?甲氧基苯基)乙基]二甲胺，以上各步反應均在常壓下進行。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：王樹明，薛慧勇，王麗，高中遠，劉喜全，宋莉，孫鶯，鄭志紅，謝昀，石曉燕，其他發明人請求不公開姓名，
申請(專利權)人：江蘇康倍得藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32
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