本發(fā)明專利技術(shù)提供一種新的Lesinurad中間體，為Lesinurad的制備提供一條更經(jīng)濟、更高效、更安全、更環(huán)保、適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。本發(fā)明專利技術(shù)同時還提供利用所提供的新的Lesinurad中間體來制備已知Lesinurad中間體以及Lesinurad的方法。采取本發(fā)明專利技術(shù)提供的新型Lesinurad中間體來合成Lesinurad，具有所需要的原料價格低廉，易得；可以不采用重金屬和對環(huán)境有害的溶劑；中間體及產(chǎn)物分離純化容易，操作簡單；可以避免毒性很大且不易操作的硫光氣的使用；反應(yīng)總收率可以達(dá)到與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)或更高水平等優(yōu)勢。
【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【專利摘要】本專利技術(shù)提供一種新的Lesinurad中間體，為Lesinurad的制備提供一條更經(jīng)濟、更高效、更安全、更環(huán)保、適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。本專利技術(shù)同時還提供利用所提供的新的Lesinurad中間體來制備已知Lesinurad中間體以及Lesinurad的方法。采取本專利技術(shù)提供的新型Lesinurad中間體來合成Lesinurad，具有所需要的原料價格低廉，易得；可以不采用重金屬和對環(huán)境有害的溶劑；中間體及產(chǎn)物分離純化容易，操作簡單；可以避免毒性很大且不易操作的硫光氣的使用；反應(yīng)總收率可以達(dá)到與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)或更高水平等優(yōu)勢。【專利說明】痛風(fēng)治療藥Lesinurad的制備方法及Lesinurad中間體
本專利技術(shù)涉及一種痛風(fēng)治療藥Lesinurad的制備方法及其關(guān)鍵中間體。
技術(shù)介紹
痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。全球痛風(fēng)患者高達(dá)2000多萬。Lesinurad(RDEA594)是一種促尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小管尿酸轉(zhuǎn)運子URAT1。既往在痛風(fēng)患者中進行的探索性研究顯示，別嘌呤醇(ALLO)，聯(lián)合Iesinurad治療可比單用ALLO更有效降低血清尿酸(SUA)。通過對超過500例健康人和痛風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn)，Lesinurad以劑量依賴性降低血尿酸,且Febuxostat耐受性良好。也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于痛風(fēng)的高尿酸治療。Lesinurad與Febuxostat聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。最初該化合物是由2006年Valeant合成的化合物5 (RDEA806)發(fā)展而來并以專利的形式進行了報道(Patent:W02006026356A2)，其合成路線如下。【權(quán)利要求】1.一種Lesinurad中間體，其特征在于:所述Lesinurad中間體為通式I表示的化合物， 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Lesinurad中間體，其特征在于:式I中，R代表H，R2代表環(huán)丙烷基，結(jié)構(gòu)式如式13所示: 3.—種Lesinurad中間體，其特征在于:所述Lesinurad中間體為通式II表示的化合物， 4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的Lesinurad中間體，其特征在于:式II中，R2代表環(huán)丙烷基，結(jié)構(gòu)式如式12所示: 5.一種式III表示的Lesinufad中間體的制備方法， 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:式I和III中:R為COCH3或CH2R1,且R1代表酯基；CN ；CH20H ;未被取代或被選自C1~C6烷基、鹵素中的一種或多種取代的苯基；R2代表環(huán)丙烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述溴化反應(yīng)采用的溴源為液溴、溴水、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于,所述溴化反應(yīng)實施如下:使式I化合物與所述溴源在溶劑中，在縛酸劑存在下發(fā)生溴化反應(yīng)。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述式I化合物為4- (4-環(huán)丙基萘)-3-硫代乙酸酯-1，2，4-三氮唑，結(jié)構(gòu)式如式15所示: 10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項權(quán)利要求所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法，其特征在于:所述方法還包括使化合物13 11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:X為氯、溴、碘或OTf。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述方法還包括使化合物12 13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述的N，N-二甲基甲酰胺二烷基縮醛為N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛或N，N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述方法還包括首先在溶劑中，由4-環(huán)丙基-1-萘胺、二硫化碳與堿反應(yīng)生成N-(4-環(huán)丙基-1-萘)二硫代氨基甲酸的鹽，然后使N-(4-環(huán)丙基-1-萘)二硫代氨基甲酸的鹽與水合肼反應(yīng)生成化合物12的步驟。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式III表示的Lesinurad中間體的制備方法,其特征在于:所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀或二者的組合。16.一種Lesinurad的制備方法，其包括由式III表示的Lesinurad中間體合成Lesinurad 的步驟， 【文檔編號】C07D249/12GK103524440SQ201310482334【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日【專利技術(shù)者】王鵬, 李丕旭, 谷向永 申請人:蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式I表示的化合物，式I中：R代表H或COCH3；或者R代表CH2R1，其中R1代表酯基；CN；CH2OH；未被取代或被選自C1～C6烷基、鹵素中的一種或多種取代的苯基；R2代表環(huán)丙烷基；鹵素；OTf。FDA0000396008030000011.jpg
【技術(shù)特征摘要】
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王鵬，李丕旭，谷向永，
申請(專利權(quán))人：蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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