咔唑和咔啉衍生物，及其制備方法和治療應用技術

本發明專利技術涉及通式（I）的化合物，其中A、Y、R1和R2如文中所定義，其用于治療或預防增殖性疾病，所述增殖性疾病包括癌癥或感染病或寄生蟲病。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及咔唑和咔啉衍生物(特別是β -咔啉衍生物)、包含所述咔唑和咔啉衍生物的組合物及其治療用途。本專利技術還涉及通過使用一種或多種咔唑和咔啉衍生物來預防或治療各種增殖性疾病和障礙。特別地，本專利技術涉及預防或治療增殖性疾病如癌癥。本專利技術進一步涉及包含一種或多種咔唑和咔啉衍生物的制品和試劑盒。
技術介紹
癌癥和增殖性疾病癌癥是世界上導致死亡的主要原因之一。目前，癌癥治療包括外科手術，化學治療和/或放射治療，但是所有這些方法為患者帶來了顯著的缺點。例如，考慮到患者的健康，外科手術可能是不當的(contraindicated)或者是患者不能夠接受的。此外，外科手術可能無法完全除去腫瘤組織。只有當被輻射的腫瘤組織具有比正常組織更高的靈敏度時，放射治療才是有效的，并且放射治療往往會引起嚴重的副作用。幾乎所有的化學治療藥物都是有毒的，并且化學治療能夠導致顯著的(并且往往是危險的)副作用，包括嚴重惡心、骨髓抑制、免疫抑制等，此外，許多腫瘤細胞通過諸如多藥耐藥(mult1-drug resistance)對化學治療藥物耐藥或者形成耐藥性。破壞微管蛋白結構的化合物(諸如紫杉醇(paclitaxel)、長春新堿(vincristine))是臨床上重要的抗癌藥物。其他破壞微管蛋白的化合物已經顯示出治療寄生蟲病如痕疾和利什曼病(leishmaniasis)的潛力。咔唑和咔啉衍生物 某些β -咔啉衍生物(吡啶并吲哚類)具有作為藥物化合物的潛在用途是已知的。歐洲專利N0.0133000公開了所述β -咔啉衍生物顯示出對抗DNA和RNA病毒的活性和/或抗細菌活性。公開的β_咔啉衍生物的取代模式與本專利技術化合物的取代模式不同，因為6-位上不存在芳基或雜芳基并且1-位上不存在烷基取代基。ΕΡ-Α-0557497和ΕΡ0110814公開了所述β -咔啉衍生物是以下產品如鎮靜劑、非鎮靜抗1驚厥藥、抗攻擊性藥(ant1-aggressive)或抗焦慮藥等,對中樞神經系統具有長期持續的作用。EP-A-1209158公開了所述β -咔啉衍生物適合于生產藥物化合物，所述藥物化合物用于預防或治療疾病如癌癥，其中牽涉I κΒ激酶增強的活性。美國專利申請公開N0.2008/0069899也涉及咔啉衍生物，其具有治療癌癥的用途。期刊Expert Opin.Drug Discov.(2008) 3 (5) pages501_518 中描述了各種微管抑制劑用于抗寄生蟲應用的功效。鑒于寄生蟲病(如瘧疾)的嚴重性(gravitas)，新型抗微管蛋白化合物的結構多樣性及其作為抗寄生蟲藥的應用是非常重要的。因此，迫切需要用于治療增殖性疾病如癌癥和感染性疾病如寄生蟲病，具有最小的副作用、增強的特異性和降低的毒性的新的化合物和組合物，以及方法。專利技術簡述在本專利技術的第一方面中，提供了通式(I)的化合物:權利要求1.通式(I)的化合物2.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是任選被F或Cl取代的直鏈或支鏈的C1-C4燒基。3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中A是氮(N)。4.根據權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R1是任選如上所述被取代的苯基、吡啶基、苯并吡啶基、吡咯基、四唑基、噴哚基、二氫吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基和和苯并間二氧雜環戊烯基，其中任何一個任選地被取代。5.根據權利要求4所述的化合物，其中R1為苯基，其是未取代的，其在3-位上具有取代基，其在3-和5-位上具有兩個取代基，或者其選自3-吡啶基、2，3-苯并呋喃-5-基、5-取代的呋喃-2-基、苯并間二氧雜環戊烯-5-基和IH-吲哚-5-基，其中，在被取代的苯基、呋喃基或吡啶基基團中，也可以存在其他的取代基。6.根據權利要求1至5任一項所述的化合物，其中R1是未取代的或者具有I至4個取代基，所述取代基選自 -鹵素，-C1-C4 燒基， -C1-C4鹵代烷基， -C1-C4烷氧基、(C1 -C2亞烷基)OR5, -C1-C4齒代燒氧基，-NHR5, (C1-C2 亞烷基)NHR5、(C1-C2 亞烷基)NR5R6,-NHC (O) R5、(C1-C2 亞烷基)NHC (O) (C1-C4 烷基)，-C (O) NR5R6、(C1-C2 亞烷基)C (O) NR5R6 ；-C (O) R5、(C1-C2 亞烷基)C (O) R5 ； -C(O)O(C1-C4 烷基)、(C1-C2 亞烷基)C(0)0(C1-C4 烷基)，-OC (O) (C1-C4 烷基)、(C1-C2 亞烷基)OC (O) (C1-C4 烷基)， -OH、(C1-C2 亞燒基)0H, -CN、(C1-C2 亞燒基)CN,或 -任選被取代的芳基或選自含氮官能團和含氧官能團的雜芳基， -任選被取代的選自含氮官能團、含氧官能團以及含氮和氧官能團的非芳香族雜環基團，-NHC (O) NR5R6、(C1-C2 亞烷基)NHC (O) NR5R6, -O (C1-C2 亞烷基)OR5、(C1-C2 亞烷基)O (C1-C2 亞烷基)OR5,-NHS (O2) R5、(C1-C2 亞烷基)NHS (O2) R5-S (O2) NH2、S (O2) NHR5、S (O2) NR5R6,-S (O2) NH (C「C2 亞烷基)OH、S (O2) NH (C「C2 亞烷基)OR5，-C (O) NH (C1-C2 亞烷基)OH、C (O) NH (CrC2 亞烷基)OR3， 其中每一個R5和每一個R6獨立地是H或C1-C4烷基， 對于如上所述的R1而言，任意合適的取代基可以被一個或多個氯或氟取代基取代。7.根據權利要求1所述的化合物，其選自6-苯基-1-甲基-9H-吡啶并叼丨哚；6-(3-氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3，5- 二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚，6-(2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6_ (3-(三氟甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(5-乙氧基-2-氟苯基)-l-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6_ (3-(氨基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-氨基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基 -9H-吡啶并 口引哚；6-(3-甲氧基羰基苯基)-1-甲基-9Η-吡啶并吲哚；6-(3-(乙酰氧基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3，5-雙(乙酰氧基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-羥基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-羥基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3-(1-羥基乙基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并吲哚；6-(3，5-雙(羥基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并叼丨哚；6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚，6-(4-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并吲哚；6_ (3-氰基甲基苯基)-1-甲本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發人員：S·德莫茨，G·蘭格，D·麥克休，A·泰歇特，F·戈夫曼，P·M·多伊爾，P·M·布萊尼，R·費舍爾，A·史密斯，E·L·布萊尼，S·福斯特，
申請(專利權)人：菲利普莫里斯生產公司，
類型：
國別省市：