用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的組合物制造技術

本發(fā)明專利技術涉及傳統(tǒng)中草藥高良姜(Alpinia?officinarum，AO)或其組成的提取物、精制部位及其成分，以及這樣的化合物和組合物治療神經(jīng)變性或神經(jīng)病理性病癥或抑制α-突觸核蛋白聚集的用途。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的組合物
技術介紹
帕金森病(PD)是第二最常見的漸進性神經(jīng)變性病癥。ro的臨床表現(xiàn)包括休息性震顫、僵硬、運動徐緩和姿勢不穩(wěn)定及認知障礙和情緒障礙。ro病理的主要特征為黑質(zhì)密部中多巴胺能神經(jīng)元的損失和被稱為Lewy體的胞漿內(nèi)包含體的存在。H)的病因和發(fā)病機制尚未完全清楚，但是最近的證據(jù)表明環(huán)境因素和遺傳因素可能與該疾病的形成有關(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))。F1D被認為是散發(fā)病，但是最近已經(jīng)鑒定了一些與伴隨家族形式的H)有關的易感基因。有報道表明α-突觸核蛋白(synuclein)基因的三個錯義點突變(A53T、A30P和E46K)與基因組復制或三倍體是家族性H)形成的原因之一 (Lee 和 Trojanowski，Neuron,52:33-38(2006))。α -突觸核蛋白是一種主要在神經(jīng)元(特別是在突觸末端)中表達的蛋白。α-突觸核蛋白的功能沒有明確定義，但據(jù)報道其在突觸功能和神經(jīng)可塑性方面具有具有潛在的作用。基因敲除的動物模型用于檢查α-突觸核蛋白的作用是可行的且具有正常突觸結構和腦形態(tài)學。這些研究表明α-突觸核蛋白可以調(diào)控多巴胺的釋放、合成或貯存，也可作為突觸可塑性的調(diào)節(jié)劑(Lotharius 和 Brundin, Hum.Mol.Genet.，11:2395-407 (2002))。除了 H)之外，α -突觸核蛋白也被鑒定為路易體癡呆(DLB)、阿爾茨海默病(AD)、單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)及其它神經(jīng)變性病癥中路易體和路易軸突的主要成分(Lippa 等，Am.J.Pathol.，153:1365-70 (1998)，Marti 等，Mov.Dis.，18: S21-S27 (2003)，Norris 等，Curr.Top.Dev.Biol.，60:17-54 (2004))。在 Lewy 體和Lewy軸突中，病理性α -突觸核蛋白以不溶性、細絲狀聚集體的形式存在，并伴隨有異常性的硝酸化、磷酸化和泛素殘基。這一新發(fā)現(xiàn)已確定α-突觸核蛋白病為神經(jīng)變性疾病的主要病原性特征。已經(jīng)表明α-突觸核蛋白具有采用各種構型和自我聚集成低聚物的高傾向，其進一步聚集成呈路易體及其它類似病理學沉積的原纖維。突變形式的α-突觸核蛋白更易于聚集，正如在體外和在動物模型實驗中證實的(Conway等，Nat.Med.,4:1318-1320(1998);Giasson 等，Neuron，34:521-233(2002))。另外，據(jù)認為在人體的黑質(zhì)中α-突觸核蛋白蛋白水平隨著年齡增長而增加(Li等，J.Neurosc1., 24:9400-9409 (2004)) 人患者和動物模型中α-突觸核蛋白和神經(jīng)變性表型之間的聯(lián)系突出地表明在H)發(fā)病機理中該蛋白表達水平顯著性和異常聚集的意義。在小鼠朊蛋白-相關蛋白啟動因子控制下，A53Tc1-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出隨年齡增長而顯著和最終致命的運動麻痹。它們的運動神經(jīng)元顯示出接近原纖維α -突觸核蛋白包含物的軸索變性，其仍然是Lewy體結構的一部分(Giasson等，Neuron,34:521-233(2002))。大量的證據(jù)表明聚集的不溶性突觸核蛋白低聚物(原纖維)在PD的發(fā)病機理中起重要作用。低聚物形式的錯折疊蛋白的組裝導致突觸功能障礙、神經(jīng)元細胞凋亡和腦損傷，并且是H)發(fā)病機理的基礎。Lansbury和合作者證實α-突觸核蛋白原纖維形成橢圓形或圓形淀 粉狀蛋白孔，其可以刺穿細胞膜，導致釋放出細胞內(nèi)含物和細胞死亡(Lashuel 等，Nature, 418:291 (2002))。目前，沒有任何中止或逆轉(zhuǎn)ro進展的特定療法。市售可獲得的藥物僅僅緩解疾病的癥狀，以改善ro患者的生活質(zhì)量。由于ro患者有大量的癥狀和并發(fā)癥，個體之間藥物的選擇有相當大地變化。用于治療ro的最常用處方藥物為提高腦中多巴胺生成的藥物。被腦中的酶修飾以產(chǎn)生多巴胺的左旋多巴是用于ro的最常見的藥物。近年來，研究人員已經(jīng)研究了包括多巴胺激動劑在內(nèi)的大量藥物。然而，在治療一段時期之后，藥物的功效會降低。此外，也有副作用被報道，比如胃腸疾病、心理學和認知問題(例如意識錯亂、幻覺、精神病坐、坐寸/ 寸O對PD患者腦的最新研究表明，線粒體復合物I的功能喪失和氧化應激的產(chǎn)生(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))在F1D中選擇性黑質(zhì)多巴胺能退化的發(fā)展中起作用。H)患者的生物化學缺陷與在MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)的動物模型中的發(fā)現(xiàn)類似。MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶鎗),MPTP的活性代謝產(chǎn)物，是一種神經(jīng)毒素，被廣泛地用于體外試驗以引起帕金森綜合征。其通過多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白吸收，并堆積在多巴胺神經(jīng)元中。吸收的MPP+在線粒體中濃縮，并抑制電子傳遞鏈的復合物I的活性，導致ATP生成減少和活性氧簇(ROS)產(chǎn)生，因此引起選擇性多巴胺能神經(jīng)元死亡，導致ro樣癥狀。一些研究報道使用MPP+在人SH-SY5Y細胞系中獲得帕金森綜合征，形成H)模型用于新治療化合物的最初評價(例如Kim等，Br.J.Nutr., 104:8-16 (2010) ; Sun等，Eur.J.Pharmacol.，660:283-90 (2011))。一種簡單的基于細胞的H)模型更適用于在預防和治療H)的哺乳動物臨床試驗之前初步篩選潛在的治療候選物。除了 MPTP/MPP+之外，6_羥基多巴胺(6-0HDA)是另一種已經(jīng)廣泛地用于實驗動物中誘導帕金森綜合征的化學物質(zhì)(Betarbet等，Bioessays, 24:308-18 (2002) ;Lane和Dunnett, Psychopharmacology (Berl), 199:303-12 (2008))。其經(jīng)由多巴胺和去甲腎上腺素重吸收轉(zhuǎn)運蛋白進入神經(jīng)元，因此通常用于與選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑(比如地昔帕明)一起選擇性地殺死 多巴胺能神經(jīng)元。其被認為是一種內(nèi)源毒素，因為它是在ro患者的尿中發(fā)現(xiàn)的(Andrew等，Neurochem.Res., 18:1175-7(1993)),并且在體外多巴胺氧化可以導致 6-0HDA 的產(chǎn)生(Napolitano 等，Chem.Res.Toxicol.，12:1090-1097 (1999))。大量的證據(jù)表明6-0HDA產(chǎn)生活性氧簇，并降低谷胱甘肽和過氧化物歧化酶的活性。在腦內(nèi)注射6-0HDA之后，紋狀體的神經(jīng)元在24小時之內(nèi)開始退化，并且紋狀體的多巴胺在2-3天內(nèi)耗盡。N-甲基-d-門冬氨酸(NMDA)受體是主要定位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的配體門控離子通道。它們屬于離子型谷氨酸受體家族，參與神經(jīng)元通信并在突觸可塑性和學習與記憶機制中發(fā)揮重要作用。在正常情況下，NMDA受體經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸參與突觸傳遞，谷氨酸能調(diào)節(jié)和改進突觸生長及可塑性。然而，當谷氨酸水平異常高時(即在病理條件下)，NMDA受體被過度活化，導致Ca2+過量流入神經(jīng)元細胞，其進而導致興奮毒性以及觸發(fā)神經(jīng)元細胞凋亡的一些信號通路的激活。谷氨酸誘導的腦組織凋亡還伴有氧化應激，這會導致ATP流失本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：葉玉如，鐘家健，葉翠芬，浮光苗，
申請(專利權)人：香港科技大學，
類型：
國別省市：