一種水楊酸咪唑的合成方法技術

本發明專利技術屬于化學藥物的合成技術領域，具體涉及一種已知藥物水楊酸咪唑的合成方法。將藥用級水楊酸懸浮于加有乙二胺四乙酸二鈉的三氯甲烷中，緩緩加入工業級咪唑，咪唑隨即溶解并與水楊酸反應，隨著反應進行、pH逐漸增大，水楊酸逐漸溶解，當咪唑加入60%時，水楊酸全部溶解，物系呈均勻液體狀，抽濾，濾液中繼續加咪唑，反應繼續進行，成品過飽和，逐漸析出，反應向生成物方向進行，確定反應終點后，抽濾，乙二胺四乙酸二鈉—鐵離子紅色絡合物懸浮于濾液表面，用三氯甲烷洗滌濾餅，即得白色或類白色結晶性粉末狀的水楊酸咪唑，濾液、洗液回收蒸餾后套用，本方法無需濃縮、冷凍、結晶，且產物收率高。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及化學藥物的合成
,具體涉及一種已知藥物水楊酸咪唑的合成方法。
技術介紹
水楊酸咪唑(imidazole salicylate)化學名為2_輕基苯甲酸咪唑，是意大利Italfarmaco S.P.A公司開發的非甾體消炎鎮痛藥,具有消炎、鎮痛和退熱作用，能選擇性地抑制凝血噁烷合成酶，但不抑制環氧合酶，對胃刺激性很小，對妊娠和胎兒也無影響?？诜椭蹦c給藥均能很 快吸收達到治療濃度，口服的生物利用度約80%，直腸給藥約50%，主要由腎排泄。(國家醫藥管理局醫藥工業情報中心站.世界新藥.北京:中國醫藥科技出版社，1987.2，39)。美國專利4329340、西班牙專利547556敘述了水楊酸咪唑的合成方法:等摩爾量的水楊酸和咪唑在甲醇中反應成鹽、濃縮、冷凍、結晶，乙醚一甲醇混合溶劑中重結晶而制得，收率85%。劉秀杰等(現代應用藥學，1993年第10卷第4期21頁)將咪唑、水楊酸在甲醇中攪拌10h，回流4h，減壓蒸除溶劑，加乙醚回流lh，抽濾，將白色結晶用乙醚一甲醇混合溶劑重結晶得水楊酸咪唑，收率75% — 85%。王曉偉將水楊酸和咪唑在乙醚中反應成鹽、沉淀析出，即得水楊酸咪唑，無需濃縮、冷凍、結晶，收率95% (沈陽藥科大學學報，2000年第17卷增刊16頁)，不足的是，如水楊酸、咪唑中有一種不是分析純級，則制得的水楊酸咪唑顯微紅，原因可能是水楊酸結構中的酚羥基與鐵離子形成紅色絡合物。
技術實現思路
針對現有技術中存在的不足，本專利技術的目的在于提供一種全新的水楊酸咪唑的合成方法。本專利技術的技術構思如下:將藥用級水楊酸懸浮于加有乙二胺四乙酸二鈉的三氯甲烷中，緩緩加入工業級咪唑，咪唑隨即溶解并與水楊酸反應，隨著反應進行、PH逐漸增大，水楊酸逐漸溶解，當咪唑加入60%時，水楊酸全部溶解，物系呈均勻液體狀，抽濾，濾液中繼續加咪唑，反應繼續進行，成品過飽和，逐漸析出，反應向生成物方向進行，確定反應終點后，抽濾，乙二胺四乙酸二鈉一鐵離子紅色絡合物懸浮于濾液表面，用三氯甲烷洗滌濾餅，即得白色或類白色結晶性粉末狀的水楊酸咪唑。濾液、洗液回收蒸餾后套用。所述確定反應終點的方法為:取I克反應生成物，加IOml水，應溶解完全，所得溶液澄清透明，PH4.8-5.8。如將水楊酸投至咪唑的三氯甲烷溶液中，水楊酸逐漸溶解與咪唑反應，隨著反應進行，成品過飽和，逐漸析出，反應向生成物方向進行，成品(粗品)重結晶，收率較先投水楊酸的為低。化學反應原理如下:權利要求1.，由質量比為30:14.8的藥用級水楊酸和工業級咪唑在加有化學純EDTA- 二鈉的三氯甲烷中反應而得，其中EDTA- 二鈉的用量為藥用級水楊酸質量的1/500，所述合成方法的具體步驟如下: 第一步:將化學純的EDTA- 二鈉溶于蒸餾水，得到的溶液加入到工業三氯甲烷中，在攪拌下加入藥用級水楊酸，再在攪拌下緩緩加入工業級咪唑，物系呈均勻液體狀后，再攪拌15分鐘，抽濾，得濾液I ; 第二步:將工業級咪唑溶解于工業三氯甲烷，抽濾，得濾液2，攪拌下將濾液2緩緩加到濾液I中，加完后在室溫下攪拌反應2小時，抽濾，用工業三氯甲烷洗滌濾餅三次，然后在70°C下將濾餅干燥，即得白色或類白色結晶性粉末狀水楊酸咪唑； 第一步中加入的工業級咪唑和第二步中加入的工業級咪唑分別占工業級咪唑總用量的 60% 和 40%ο全文摘要本專利技術屬于化學藥物的合成
，具體涉及一種已知藥物水楊酸咪唑的合成方法。將藥用級水楊酸懸浮于加有乙二胺四乙酸二鈉的三氯甲烷中，緩緩加入工業級咪唑，咪唑隨即溶解并與水楊酸反應，隨著反應進行、pH逐漸增大，水楊酸逐漸溶解，當咪唑加入60%時，水楊酸全部溶解，物系呈均勻液體狀，抽濾，濾液中繼續加咪唑，反應繼續進行，成品過飽和，逐漸析出，反應向生成物方向進行，確定反應終點后，抽濾，乙二胺四乙酸二鈉—鐵離子紅色絡合物懸浮于濾液表面，用三氯甲烷洗滌濾餅，即得白色或類白色結晶性粉末狀的水楊酸咪唑，濾液、洗液回收蒸餾后套用，本方法無需濃縮、冷凍、結晶，且產物收率高。文檔編號C07C51/41GK103193632SQ201310125518公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月11日 優先權日2013年4月11日專利技術者陳平, 王曉偉, 張濤 申請人:馬應龍藥業集團股份有限公司本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種水楊酸咪唑的合成方法，由質量比為30:14.8的藥用級水楊酸和工業級咪唑在加有化學純EDTA?二鈉的三氯甲烷中反應而得，其中EDTA?二鈉的用量為藥用級水楊酸質量的1/500，所述合成方法的具體步驟如下：第一步：將化學純的EDTA?二鈉溶于蒸餾水，得到的溶液加入到工業三氯甲烷中，在攪拌下加入藥用級水楊酸，再在攪拌下緩緩加入工業級咪唑，物系呈均勻液體狀后，再攪拌15分鐘，抽濾，得濾液1；第二步：將工業級咪唑溶解于工業三氯甲烷，抽濾，得濾液2，攪拌下將濾液2緩緩加到濾液1中，加完后在室溫下攪拌反應2小時，抽濾，用工業三氯甲烷洗滌濾餅三次，然后在70℃下將濾餅干燥，即得白色或類白色結晶性粉末狀水楊酸咪唑；第一步中加入的工業級咪唑和第二步中加入的工業級咪唑分別占工業級咪唑總用量的60%和40%。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳平，王曉偉，張濤，
申請(專利權)人：馬應龍藥業集團股份有限公司，
類型：發明
國別省市：