本發明專利技術涉及一種制備氯索洛芬關鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的方法。所述方法以甲苯為起始原料，經與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2-對氯甲基苯基丙酸。本發明專利技術從甲苯得到對甲基苯丙酮，可直接一步一鍋煮法得到關鍵中間體2-對甲苯基丙酸，該中間體在石油醚中，光照定量通氯氣氯化得到2-對氯甲基苯基丙酸，最終合成氯索洛芬，生產過程非常短，廢水量少。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及氯索洛芬的合成方法
，尤其涉及。
技術介紹
氯索洛芬是日本三共公司1986年上市的非留體類抗炎鎮痛藥(NSAIDS)，用于治療風濕性關節炎、肩周炎等鎮痛消炎，臨床應用廣泛。氯索洛芬具有顯著的鎮痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮痛作用明顯優于其他丙酸類藥物；同時氯索洛芬為前體藥物，經消化道吸收后轉化為活性代謝物而發揮作用，與其他NSAIDS相比其對于胃腸粘膜的損傷更輕。2-對氯甲基苯基丙酸是合成氯索洛芬的關鍵中間體。Terada于1984年報道了氯索洛芬的幾種合成工藝，國內目前采用的大規模合成方法是以甲苯為起始原料，經融化、縮酮、重排、水解等步驟合成2-對甲苯基丙酸，再經溴化得到2-對溴甲苯基丙酸，最終得到氯索洛芬。使用以上路線步驟長，合成收率低，純化2-溴甲苯基丙酸中間體非常困難，產生大量有機廢水和氫溴酸廢液，不符合目前的制藥工業清潔生產的發展方向。CN 1294115A涉及一種氯索洛芬鈉的制備方法。該專利技術用2_氯丙酰氯為起始原料，進行Friedel-Crafts反應,得2_氯_1_(4_甲基苯基)-1-丙酮，再與新戍二醇在對甲苯磺酸催化下，甲苯共沸脫水得到縮酮，在氧化鋅、氧化亞銅的催化下，水解、酸化得到2-(4-甲基苯基)丙酸，溴化后得2-(4-溴甲基苯基)丙酸。由己二酸二乙酯得2-乙氧羰基環戊酮，該物與2-(4-溴甲基苯基)丙酸反應得到的化合物酯水解、脫羧后與氫氧化鈉、乙醇作用，即得產品。該方法并未提供2-對氯甲基苯基丙酸的制備方法。
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對現有技術的不足，提出一種收率高、生產過程短、廢水量少的氯索洛芬關鍵中間體2-對氯甲基苯基丙酸的制備方法。為達此目的，本專利技術采用以下技術方案:，以甲苯為起始原料，經與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2 -對氯甲基苯基丙酸。本專利技術所述的方法可以用以下的化學反應式表示:權利要求1.，其特征在于，以甲苯為起始原料，經與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2-對氯甲基苯基丙酸。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯和三氯化鋁混合攪拌后，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5°C； (2)滴加結束后，在O 2°C下反應，然后濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中滴加溴素，滴完后升溫至50 75°C反應，依次加入原甲酸三甲酯、二氯甲烷，在25 45°C下回流反應； (4)加入堿液，攪拌升溫至95 115°C時保溫；結束后調節pH為1.8 3，濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應結束，濾出固體，醋酸乙酯重結晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(I)中，將甲苯冷卻至8 15°C時投入三氯化鋁，優選為10°C ； 優選地，所述攪拌溫度為10°C以下，進一步優選為8°C ； 優選地，所述攪拌時間為13 25min,進一步優選20min ； 優選地，所述攪拌后冷卻至0 2°C滴加丙酰氯。4.如權利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應時間為1.5 2.3h，優選 2h ； 優選地，反應后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮。5.如權利要求2-4之一 所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中，在5 15°C下滴加溴素，優選為10°C ； 優選地，滴完溴素后升溫至60°C反應；反應時間為0.6 1.3h，優選為Ih ； 優選地，在60 73°C下加入原甲酸三甲酯，優選為70V ； 優選地，在25 35°C下加入二氯甲烷，優選為30°C ； 優選地，所述回流反應溫度為40°C ;回流反應時間為1.6 2.2h，優選2h。6.如權利要求2-5之一所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中，所述堿液為氫氧化鈉溶液，所述氫氧化鈉溶液的濃度為20wt% ； 優選地，攪拌升溫至102°C時保溫；保溫時間為8 llh，優選為IOh ； 優選地，結束后調節PH為2 ;冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸。7.如權利要求2-6之一所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)中，在28 45°C下緩慢通入氯氣，優選為40°C ； 優選地，反應結束后，在8 15°C下濾出固體，進一步優選10°C。8.如權利要求1-7之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯冷卻至8 15°C時與三氯化鋁混合，在10°C以下攪拌13 25min后，冷卻至0 2°C，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5°C ； (2)滴加結束后，在0 2°C下反應1.5 2.3h，然后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中5 15°C下滴加溴素，滴完后升溫至50 75°C反應0.6 1.3h，依次在60 73°C下加入原甲酸三甲酯、25 35°C下加入二氯甲烷，在25 45°C下回流反應1.6 2.2h ; (4)加入20wt%的氫氧化鈉溶液，攪拌升溫至95 115°C時保溫8 Ilh;結束后調節pH為1.8 3，冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，在28 45°C下緩慢通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應結束，在8 15°C下濾出固體，醋酸乙酯重結晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。9.如權利要求1-8之一所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: (1)將甲苯冷卻至10°C時與三氯化鋁混合，在8°C攪拌20min后，冷卻至O 2°C，滴加丙酰氯，控制溫度不超過5 °C ； (2)滴加結束后，在O 2°C下反應2h，然后倒入冰水中，濾出固體，水洗、干燥得到對甲基苯丙酮； (3)將步驟(2)得到的對甲基苯丙酮和甲醇混合攪拌，在攪拌過程中10°C下滴加溴素，滴完后升溫至60°C反應Ih，依次在70°C下加入原甲酸三甲酯、30°C下加入二氯甲烷，在30°C下回流反應2h ； (4)加入20wt%的氫氧化鈉溶液，攪拌升溫至102°C時保溫IOh;結束后調節pH為2，冷卻至10°C后濾出固體，水洗、干燥得到2-對甲苯基丙酸； (5)將步驟(4)得到的2-對甲苯基丙酸、石油醚、過氧化苯甲酰混合攪拌，在40°C下緩慢通入氯氣，待無綠色氣體，料液呈乳白色后，反應結束，在10°C下濾出固體，醋酸乙酯重結晶得到2-對氯甲基苯基丙酸。全文摘要本專利技術涉及。所述方法以甲苯為起始原料，經與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2-對甲苯基丙酸，最后氯代得到2-對氯甲基苯基丙酸。本專利技術從甲苯得到對甲基苯丙酮，可直接一步一鍋煮法得到關鍵中間體2-對甲苯基丙酸，該中間體在石油醚中，光照定量通氯氣氯化得到2-對氯甲基苯基丙酸，最終合成氯索洛芬，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種制備氯索洛芬關鍵中間體2?對氯甲基苯基丙酸的方法，其特征在于，以甲苯為起始原料，經與丙酰氯縮合得到對甲基苯丙酮，再經一步法溴化、羰基甲氧基化，水解得到2?對甲苯基丙酸，最后氯代得到2?對氯甲基苯基丙酸。
【技術特征摘要】
【專利技術屬性】
技術研發人員：董來山，
申請(專利權)人：天長市禾益化學藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：
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