本發明專利技術提供氧化鐵基順磁性或偽-順磁性納米顆粒的制備方法、由所述方法制備的氧化鐵基納米顆粒和包括所述納米顆粒的T1顯影劑。更具體地，本發明專利技術描述了具有基于油酸鐵絡合物熱分解的、4nm或更小的極其小且均勻尺寸的氧化鐵納米顆粒的制備方法，由所述方法制備的氧化鐵基順磁性或偽-順磁性納米顆粒，以及包括氧化鐵基順磁性或偽-順磁性納米顆粒的T1顯影劑。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及均勻尺寸的氧化鐵基順磁性或偽-順磁性納米顆粒的制備方法，由所述方法制備的氧化鐵基納米顆粒和包括所述納米顆粒的MRI Tl顯影劑。更具體地，本專利技術涉及具有基于油酸鐵絡合物的熱分解的4nm或更小的極其小且均勻尺寸的氧化鐵納米顆粒的制備方法，由所述方法制備的氧化鐵納米顆粒和包括順磁性或偽-順磁性納米顆粒的Tl顯影劑。
技術介紹
最近在生物醫學領域已經積極地進行了涉及各種納米顆粒的大量研究，例如細胞染色、細胞分離、體內藥物遞送、基因傳送、疾病或異常的診斷和治療、分子成像等。為了確定此類納米顆粒醫療應用的本質的重要性，對體外和體內都應獲得滿意結果O即，首先通過細胞試驗證明的具有有益效果的納米顆粒，隨后經受其次的動物試驗以支持該受試的納米顆粒，因此其可以用于醫療用途。磁共振成像(MRI)是用于通過由磁場中氫原子的自旋馳豫而成像來提供人體的解剖學、生理學和/或生物化學信息的熟知方法，并且是目前優異的圖像診斷儀器，其能夠以非侵入性方式實現動物或人體器官的實時成像。對于MRI在生物科學或醫療領域中的重要和各種應用，使用將外源物質注入體內以提高(MRI)圖像對比度的方法。就這點而言，外源物質通常稱為顯影劑。該顯影劑可以是使用超-順磁性或順磁材料性的物質，其能感應某部位上的信號對比從而通過MRI來觀察，因此使得所述部位被清楚地識別。在MRI圖像上，組織之間的對比度是由于組織之間馳豫差異而弓I起的現象，其中馳豫是指組織中水分子的核自旋恢復到平衡狀態。顯影劑影響該自旋，因此可增大組織間馳豫差異并感應MRI信號的變化，由此能夠清楚識別組織的對比度。然而，根據顯影劑的特性和功能、顯影劑注入的主體等，顯影劑可導致實用性和精度的差異。另外，當使用有助于調節特定器官和/或組織的圖像信號使得比相鄰器官和/或組織更高或更低的顯影劑改善對比度時，會產生更獨特(銳化)的圖像。在從中獲得MRI圖像的身體的期望部位處，而不是其他部位(與期望的部位相鄰)處，提高圖像信號水平的顯影劑可以稱為“正”顯影劑(“Tl顯影劑”)。另一方面，在期望的部位處而不是其他部位處降低圖像信號的水平的顯影劑可以稱為“負”顯影劑(“T2顯影劑”)。更具體地，MRI顯影劑可被分類為使用順磁性材料的高自旋的Tl顯影劑和使用圍繞順磁性或超順磁性材料的磁不均勻性的T2顯影劑。“正”顯影劑涉及Tl馳豫，即縱向馳豫。該縱向馳豫意味著在自旋的Z-軸方向上的磁化分量“Mz”吸收從X-軸施加的RF能量沖擊之后，磁化分量在X-Y平面上與Y-軸一致并向外界釋放能量，依次回復到Mz的初始值(或狀態)。上述動作被表示為“Tl馳豫”。將Mz回復到初始值的63%所用的時間是指“Tl馳豫時間”，并且隨著Tl馳豫時間減少，MRI信號更強，其依次減少了獲得圖像的時間周期。同樣，“負”顯影劑是指T2馳豫，即橫向馳豫。如上所述，在自旋的Z-軸方向上的磁化分量“Mz”吸收從X-軸施加的RF能量沖擊之后，磁化分量在X-Y平面上與Y-軸一致并同時衰減和/或向相鄰自旋釋放能量，依次回復到Mz的初始值。就這點而言，在X-Y平面上相等變寬的另一個自旋分量“My”以指數函數衰減且這表示為“T2馳豫”。直至My衰減到初始值的37%所用的時間是指“T2馳豫時間”，且通過安裝在Y-軸上的接收線圈由時間函數所測量的My值(其中My值隨時間減小)是指自由感應衰減(FID)。具有短T2馳豫時間的組織在MRI上以黑暗區域示出。在市場上可商業獲得的MRI顯影劑中，順磁性化合物被用作“正”顯影劑而超順磁性納米顆粒被用作“負 ”顯影劑。目前的T2顯影劑包括例如SPIO (超順磁性氧化鐵)的氧化鐵納米顆粒。在這種情況下，T2對比度為負對比度，即負對比度方法，其中期望的部位比周圍部分深。因此，該方法不體現明顯的顯影效果并且具有引起熱暈效應從而產生比實際尺寸更大面積對比的缺點。另一方面，Tl顯影劑具有提供正對比度從而明亮顯示期望部位的優點，并含有高自旋材料。因此，通常采用具有在4f軌道7孔-自旋的釓絡合物。然而，由于比較小的分子重量，釓絡合物具有很短的體內和/或血管滯留時間，導致精確診斷困難。而且，上述Tl顯影劑不能用于腎虛弱的個人，因為存在導致腎原性全身纖維化的危險，并且目前已收到美國食品與藥品監督管理局的警告。因此，存在開發改進的Tl顯影劑的迫切需求，該顯影劑可克服釓絡合物的不足，包括例如短的滯留時間和對具有腎病的患者的嚴重毒性等。在對Tl顯影劑進行研究的新趨勢中，已公開了有關使用具有在3d軌道5孔-自旋的氧化猛納米顆粒的文章(H.B.Na等人，Angew.Chem.1nt.Ed.2007, 46, 5397)。氧化錳納米顆粒具有的優勢是錳離子特性的高Tl馳豫效應，以及作為納米顆粒的特性容易結合至目標分子并易于細胞內注入。然而，在氧化錳納米顆粒被引入核內體的情況下，由于內部酸性環境，錳離子從納米顆粒逃離。因此，如果這種錳離子保留在身體內，這些離子可能引起I丐通道干擾的問題(L.K.Limbach等人，Environ.Sc1.Technol.2007, 41，4158)。為了克服上述不足，可建議使用氧化鐵作為Tl顯影劑，其中氧化鐵具有五孔自旋以及比錳高的生物相容性。一般的氧化鐵(特別是磁鐵礦或磁赤鐵礦)納米顆粒在接近室溫時為超順磁性的。由于該超順磁性能，即高的磁化強度，T2水平增大并且可產生磁化率特性，因此引起例如信號失真的問題。結果是，已報道磁鐵礦不適合用作Tl顯影劑(Y.-W.Jun等人，J.Am.Chem.Soc.2005，127，5732)。然而，上述問題可以通過控制氧化鐵納米顆粒的尺寸來解決。更具體地，隨著氧化鐵顆粒尺寸減小，其磁性能可下降，其反過來使磁不均勻性變差。因此，可以期望氧化鐵納米顆粒作為Tl顯影劑的使用。例如，美國專利N0.6，638，494 (專利技術人:Herbert Pilgrim)公開了通過降低超順磁氧化鐵的顆粒尺寸來提高Tl馳豫效能(rl)。根據該專利，由共沉淀合成的氧化鐵納米顆粒(其具有1-1Onm的顆粒尺寸和2-4nm的平均尺寸(d50:中間值)和親水表面)，示出了 Tl馳豫效能的范圍從2-50L/mmol.sec,并且r2/rl為5或更小。然而，盡管顆粒的平均尺寸(中間值)很小，但是顆粒尺寸的范圍非常寬，例如Ι-lOnm，從而產生不規則的顆粒尺寸。如果氧化鐵顆粒的尺寸為4nm或更大，則T2效應隨著顆粒尺寸可以迅速增加。因此，即使平均尺寸很小，當顆粒具有不規則尺寸時，Tl馳豫效能的改善不是很大。因此，這些納米顆粒也不適合用作Tl顯影劑。在最近的研究中，已報道使用具有4_6nm尺寸的氧化鐵納米顆粒作為Tl顯影劑(E.Taboada 等人，Langmuir, 2007, 23,4583 ；U.1.Tromsdorf 等人，Nano Lett.2009，9，4434)。然而，由于較大的顆粒尺寸，T2效應仍然顯著，因此，納米顆粒在其作為Tl顯影劑的應用中受到限制。目前處在 有關其作為用于淋巴結T2顯影劑應用的臨床試驗中的Combidex9(AMAG C0.)，也已對其用于Tl顯影劑的性能進行了研究。然而，由于氧化鐵納米顆粒的平均尺寸較大，在4-6nm的范圍內，并且組成顆粒的尺寸不規則，已知T2效應本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】...
【專利技術屬性】
技術研發人員：玄澤煥，金秉曉，李魯賢，金應奎，全烽植，權恩苾，樸炷锳，明岏在，
申請(專利權)人：韓華石油化學株式會社，
類型：
國別省市：
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