用于診斷或預測早期心臟機能障礙的設備和方法技術

本發明專利技術涉及用于基于尿樣中的腦利尿鈉肽(BNP)來診斷對象的心臟衰竭的方法和設備。此外，本發明專利技術包括用于基于尿樣中的BNP的量來預測對象是否處于發展了心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及用于基于尿樣中的腦利尿鈉肽(BNP)的量來診斷對象的輕微或中度心臟衰竭的方法和設備。此外，本專利技術包括用于基于尿樣中的BNP的量來預測對象是否處于發展了伴隨心臟衰竭的心血管事件的風險的方法和設備。
技術介紹
現代醫學的目的是提供個人化或個體化的治療法。這些治療法是考慮到患者的個體需要或風險的治療法。特別重要的風險是心血管并發癥的出現，特別是未認識到的心血管并發癥。心血管并發癥,特別是心臟疾病是西半球發病率和死亡率的主導原因。心血管并發癥可以在長時間周期內保持無癥狀。因此，對心血管并發癥的存在的可靠診斷比一般所認為的更困難和易錯(Svendstrup Nielsen, L,等(2003).N-terminalpro-brainnatriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiacdyspnoea.The European Jounal of Heart Failure)。利尿鈉肽已知是對于心血管疾病進展的分子標志。WO 02/083913披露了腦利尿鈉肽(BNP)及其在血液中的變體可以用于預測已經患有心臟衰竭的患者的近期死亡率和發病率。在試圖于診斷心血管疾病中，特別是對于心肌缺血，WO 02/089657也披露了多種血液生物標志，該標志可以用作對曾經診斷的所述的疾病和病癥的預兆指示。其中，BNP也被提到是合適的生物標志。此外，Hutfless等已示出，在心臟手術后基于患者血液內的BNP濃度可以預測在所述的手術后30天的時間期間內的發病率或死亡率(Hutfless 2004，Utility of B-type natriuretic peptidein predicting postoperative complicationsand outcomes in patientsundergoing heart surgery.J Am Coll Cardiol 43:1873-9)。然而，根據作者，研究結果并不很顯著。然而，因為取決于這些肽在包括來自適當的腎功能的尿的多種體液內的水平，利尿鈉肽作為診斷標志的使用在先前是有危險的(McCul 1ugh2003.B-Type Nariuretic Peptides:A DiagnosticBreakthrough for Clinicians.Reviews in Cardiovascular Medicine 4:72-80.)。現有技術方法的缺點是它們通常要求由專業心臟病專家來評價結果或它們只能在例如已經發生的手術的心臟事件后應用。此外，所披露的用于診斷目的的裝置和方法的可靠性，特別是對于不很嚴重的心臟衰竭情況，因前述的不確定性是可疑的。因此，存在對用于診斷尚未被識別為患有心臟疾病或尚未接受心臟手術的患者的心臟衰竭的裝置和方法的明確的長期存在的需求。此外，裝置和方法應允許可靠和迅速的診斷。特別地，裝置和方法應允許不僅由專業的臨床醫生或心臟病專家而且由一般從業者來診斷心臟衰竭。因此，作為本專利技術的基礎的技術問題應視作提供用于應對前述需求的裝置和方法。裝置和方法同時避免了以上所參考的現有技術的缺點。技術問題由其特征在于權利要求書和下文的實施例解決。
技術實現思路
因此，本專利技術涉及用于診斷對象內的心臟衰竭的方法，方法包括:a)確定所述的對象的尿樣中的腦利尿鈉肽(BNP)的量；和b)基于在步驟a)中確定的BNP的量診斷對象是否患有心臟衰竭。用于診斷的方法優選地是在體外進行的方法。以上所參考的步驟b)優選地包括將步驟a)中確定的量與下文中將詳細描述的參考標準或數個參考標準關聯。可以進一步包括將關聯的診斷原始數據處理為診斷結果，該診斷結果可以不需要由臨床醫生進一步解釋。優選地，步驟a)和/或步驟b)可以全部或部分地以自動化來輔助，例如通過用于關聯和/或處理數據的合適的計算機程序，或用于在步驟a)中確定量的自動機械和感測儀器。術語“診斷”在此指評估對象患有或將患有心臟衰竭的可能性。如本領域一般技術人員將理解，這樣的評估通常不意圖于對于被診斷的對象100%正確。然而，此術語要求在統計上對象的顯著部分可以被診斷為患有心臟衰竭或具有將來將患有心臟衰竭的風險。部分是否在統計上顯著可以被確定而不進一步由本領域一般技術人員使用多種已知的統計評估工具來進行，例如確定置信區間、P值確定、學生(Student1 s) t檢驗、Mann-ffhitney檢驗等。細節參考 Dowdy and Wearden, Statistics forResearch, John Wiley & Sons, NewYork 1983。優選的置信區間是至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%。p值優選地為 0.1,0.05,0.01,0.005、或 0.0001。根據本專利技術的診斷包括監測、確認、分子類和預測相關疾病、癥狀或其風險。監測涉及保持跟蹤已診斷的疾病或并發癥，例如分析疾病的進展或特定治療對疾病或并發癥的進展的影響。確認涉及強化或證實已使用其他指示器或標志進行的診斷。分子類涉及根據所診斷的疾病的不同的子類進一步限定診斷，例如根據疾病的輕微形式和嚴重形式來限定，如以下將詳細描述。預測涉及在其他癥狀或標志變得明顯或變得顯著地變化前預測疾病或并發癥。如在此所使用，預測優選地包括診斷心臟衰竭的流行程度。根據本專利技術，術語“尿”包括全尿或尿的部分。部分是包含了肽或多肽的尿部分。尿樣可以本領域中任何已知的方式獲取。在應用本專利技術的方法(即處理的尿樣)前，樣本可以受到多種已知的預處理。術語“心臟衰竭”在此用于指示受損的心臟功能。根據NYHA(紐約心臟協會(NewYork Heart Association)),心臟衰竭被分類為功能性分類系統。類型I的患者無明顯的心血管疾病癥狀。體力活動不受限，且一般性體力活動不導致不適當的疲勞、心悸或呼吸困難(呼吸短促)。然而超聲心動描記術可能檢測到患者具有不正常性。類型II的患者具有輕微的體力活動限制。它們在靜息時是舒適的，但一般性體力活動導致疲勞、心悸或呼吸困難。類型III的患者顯示出明顯的體力活動限制。它們在靜息時是舒適的，但低于一般性的體力活動導致疲勞、心悸或呼吸困難。類型IV的患者不能無不適地承受任何體力活動。它們在靜息時顯示了心功能不全的癥狀。如果進行任何體力活動，則不適性增加。因此，患者可以被分為顯示了無臨床癥狀的個體和有癥狀(例如呼吸困難)的個體。優選地，心臟衰竭是慢性心臟衰竭。而且，優選地，如在此所參考的心臟衰竭涉及輕微或中度心臟衰竭。在此提到的輕微或中度心臟衰竭所伴隨的癥狀不很嚴重，即它們是不明顯的癥狀(例如對于類型I)或根據NYHA類型II或類型III的癥狀。優選地，術語涉及由多種潛在的疾病或病癥導致的充血性心臟衰竭。如前文所描述，輕微或中度心臟衰竭涉及根據NYHA類型1、類型II或類型III的心臟衰竭。通過調查和監測癥狀，患有心臟衰竭的患者，特別是患有輕微或中度心臟衰竭的患者由于癥狀弱或不明確可能難于分類。根據本專利技術已發現，至少0.8pg/ml的尿BNP的量指示了心臟衰竭。更優選地，屬于NYHA類型I的對象將具有等于0.8pg/ml至2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
用于評估可能性的體外方法，根據所述可能性可以將對象的心臟衰竭分類到紐約心臟協會NYHA類型I、類型II、類型III或類型IV，所述方法包括：a)確定在所述的對象的尿樣中的32個氨基酸的成熟腦利尿鈉肽BNP的量；和b)基于在步驟a)中確定的32個氨基酸的成熟BNP的量評估可能性，根據所述可能性對象患有根據NYHA的類型I、類型II、類型III或類型IV的心臟衰竭，其中i.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分類對象到NYHA類型I，ii.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分類對象到NYHA類型II，iii.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分類對象到NYHA類型III，iv.大于12.0pg/ml的量分類對象到NYHA類型IV。

【技術特征摘要】
2005.05.09 EP 05010043.71.關于評估可能性的體外方法，根據所述可能性可以將對象的心臟衰竭分類到紐約心臟協會NYHA類型1、類型I1、類型III或類型IV，所述方法包括: a)確定在所述的對象的尿樣中的32個氨基酸的成熟腦利尿鈉肽BNP的量；和 b)基于在步驟a)中確定的32個氨基酸的成熟BNP的量評估可能性，根據所述可能性對象患有根據NYHA的類型1、類型I1、類型III或類型IV的心臟衰竭，其中 1.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分類對象到NYHA類型I, i1.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分類對象到NYHA類型II, ii1.4.0pg/ml至12.0pg/ml的量分類對象到NYHA類型III, iv.大于12.0pg/ml的量分類對象到NYHA類型IV。2.關于主動評估可能性的方法，根據所述可能性可以將對象的心臟衰竭分類到紐約心臟協會NYHA類型1、類型I1、類型III或類型IV，所述方法包括: a)確定在所述的對象的尿樣中的32個氨基酸的成熟腦利尿鈉肽BNP的量；和 b)基于在步驟a)中確定的32個氨基酸的成熟BNP的量評估可能性，根據所述可能性對象患有根據NYHA的類型1、類型I1、類型III或類型IV的心臟衰竭，其中 1.0.8pg/ml至2.4pg/ml的量分類對象到NYHA類型I, i1.2.5pg/ml至3.9pg/ml的量分類對象到NYHA類型II, ii1.4.0pg/ml至12.0pg/ ml的量分類對象到NYHA類型III, iv.大于12.0pg/ml的量分類對象到NYHA類型IV。3.關于將樣品中包含的32個氨基酸成熟腦利尿鈉肽BNP的量分類到參考量的組的方法，所述方法包括 a)確定在尿樣中的32個氨基酸的成熟腦利尿鈉肽BNP的量；和 b)將步驟a)中確定的32氨基酸成熟BNP的量分類到下列參考量的組中:1.0.8pg/ml 至 2.4pg/ml 的量，i1.2.5pg/ml 至 3.9pg/ml 的量，ii1.4.0pg/ml 至 12.0pg/ml 的量， iv.大于12.0pg/ml 的量。4.關于評估可能性的體外方法，根據所述可能性對象具有處于發展心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險的預兆，所述方法包括:Ca)確定所述的對象的尿樣中的32個氨基酸的成熟BNP的量；和 (b)基于在步驟a)中確定的32個氨基酸的成熟BNP的量評估可能性，根據所述可能性對象具有處于發展心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險的預兆。5.關于自動地評估可能性的方法，根據所述可能性對象具有處于發展心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險的預兆，所述方法包括:a)確定所述的對象的尿樣中的32個氨基酸的成熟BNP的量；和b)基于在步驟a)中確定的32個氨基酸的成熟BNP的量評估可能性，根據所述可能性對象具有處于發展心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險的預兆。6.根據權利要求4或5所述的方法，其中所述的發展心臟衰竭伴隨的心血管事件的風險涉及12個月的預兆期。7.關于在尿樣中確定32個氨基酸成熟BNP的量的方法，其包括: a)在尿樣中確定32個氨基酸成熟BPN的量；和b)確定該量是否為至少2.5pg/ml。8.根據權利要求1至7的任一項的方法，其中所述確定該量通過免疫測定方法或設備進行。9.權利要求8的方法,其中所述免疫測定方法或設備允許以與AdviaCarteneer化驗基本相同的靈敏度和/或特異性測定尿的BNP值。10.根據權利要求1至9的任一項所述的方法，其中所述的心臟衰竭是慢性心臟衰竭。11.關于將對象的心臟衰竭分類到紐約心臟協會NYHA類型1、類型I1、類型III或類型IV的...

【專利技術屬性】
技術研發人員：I·阿曼扎蘭，B·特勞夫，J·M·里弗拉奧特羅，
申請(專利權)人：霍夫曼拉羅奇有限公司，
類型：發明
國別省市：