循環系統技術方案

本發明專利技術涉及一種自含式循環系統，該自含式循環系統支持在多個毛細管生長區段中形成毛細管并且允許形成多個微型類器官和/或多個微型組織區段，用于監測一種或多種測試化合物的效果并且確定療效、副作用、生物安全性、代謝產物、作用方式或器官再生；連同在所述自含式循環系統中建立這類微型類器官和/或微型組織的多種方法。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】循環系統引言本專利技術涉及一種自含式循環系統，它支持在多個毛細管生長區段中形成毛細管并且允許形成多個微型類器官和/或多個微型組織區段，用于監測一種或多種測試化合物的效果并且確定療效、副作用、生物安全性、代謝產物、作用方式或器官再生；連同在所述自含式循環系統中建立這類微型類器官和/或微型組織的多種方法。
技術介紹
已經做出巨大的努力來開發用于體外培養的組織的生理營養供應和廢物去除的多種循環系統。這些開發的目的在于體外產生器官等價物(例如肝、淋巴結(Giese (基澤)等人，2010，生物技術雜志(Journal of Biotechnology) 148，38-45)以及肺(Huh (許)等人，2010，科學(Science)，(328)5986，第 1662 - 1668 頁)或甚至多器官系統(Sonntag(索恩塔格)等人，2010，生物技術雜志(Journal of Biotechnology) 148，70-75)),用于物質檢測、器官再生研究或用于移植物制造。為了這些目的，最初使用了基于膜、中空纖維(Catapano (卡塔帕諾)和Gerlach (格拉奇).用于肝組織工程化的生物反應器.2.組織工程化課題(Bioreactors for Liver Tissue Engineering.2.Topics in TissueEngineering)，第 3 卷，2007.1-42 編輯 N Asha.mma.khi (阿沙馬基),RReis (里斯)&EChiellini (基耶利尼))或微通道網絡(Du (杜)等人，第7章:用于工程化血管化的組織構建體的微流體系統(Microfluidic Systems for Engineering Vascularized TissueConstructs) 〃.2008 (書本章節))的多種技術性的灌注系統。 在由Gerlach (格拉奇)與合作者開發的一個肝支持系統中，三束中空纖維被彼此地交織，形成用于血漿灌注和氧氣供應的多個相同微型培養空間。通過兩個微過濾中空纖維膜束來確保人血漿灌注，而通過一種不可滲透液體的氧氣運輸膜來進行充氧?；谶@種原理的多個肝支持系統在若干周內具有良好的表現，這些肝支持系統被包括在患者的一個血漿流動回路中。Du (杜)等人概述了用于基于水凝膠和微加工技術來產生微血管化組織構建體的流體平臺。該概述強調了在聚合材料內形成血管-毛細管網絡樣通道結構，用于通過組織培養進行有效液體灌注的技術能力。大多數所得微系統被用于高度有效的技術性灌注，但這些微系統不包括內皮細胞。這類系統局限于培養基或血漿的使用，但由于凝血現象而不能允許全血灌注。此外，它們不提供天然的血液組織屏障，該血液組織屏障在體內是由封閉的內皮細胞層組成。這允許穿過該細胞層的主動運輸，連同允許從該組織發信號到該毛細管網絡中。開發了不同的方法將技術性灌注系統(Song (宋)等人，2005，分析化學(Anal.Chem.)，2005，77，3993-3999)或合成的或生物的基質(Zhang (張)等人，2009，生物材料(Biomaterials)，30(19):3213-3223 ；ffalles (威爾斯)，2010，生物技術雜志(Journal ofBiotechnology) 148, 56-63)與內皮細胞聯合。Song (宋)與合作者開發了一種微循環支持物以在確定的剪切應力下培養內皮細胞?？梢栽谖挥诩夹g性運輸通道之間的多個單獨細胞培養隔區中建立內皮細胞的封閉單層。為了產生組織工程化血管移植物(tissue-engineeredvascular graft, TGVG),Zhang (張)等人開發了一種組織工程化構建體，該構建體使用了具有合適機械特性的管狀靜電紡絲的絲心蛋白支架來模仿血管結構。他們將人冠狀動脈平滑肌細胞(HCASMC)和人主動脈內皮細胞(HAEC)種在這些管狀支架的腔面上，并且在生理搏動流下培養，該生理搏動流是使用外部管材和泵在雙循環生物反應器內產生的。Walles (威爾斯)等人使用了一種完全生物的基質用于在體外建立一個內皮化的脈管系統，他們將聚合物管材和受控的泵送系統連接至一個去細胞的動物腸段上。在該系統中，由內皮細胞全部覆蓋的毛細管局限于該生物基質的功能上相關的區域。然而，現有技術循環系統中沒有一個適用于基于如在本申請中所提供的全血的長期組織培養。本專利技術涉及一種封閉的并且自含式的循環系統，該循環系統在組織水平上模仿了脊椎動物的天然血液灌注環境。該系統使用了一種微型化的生理血液循環以提供微升體積的循環，從而支持幾毫克的組織。這模仿了人的生理比例，其中在一種芯片兼容的微尺度(chip-compatible micro scale)下,幾升的血液體積支持了幾千克的組織。該自含式循環系統含有至少一個毛細管生長區段，該毛細管生長區段位于該系統的微型入口與微型出口之間。除了一個微型化的泵和多個運輸通道，將用于形成血液毛細管、支持營養物交換的一個毛細管生長區段整合到該循環中。專利技術簡述在第一方面，本專利技術涉及一種循環系統(1)，該系統是自含式的并且包括:a.至少一個毛 細管生長區段(2)，包括至少兩個微型入口(3)和兩個微型出口(4)，b.一個定向泵送裝置(5)，以及c.連接定向泵送裝置(5 )和這至少兩個入口( 3 )的一個小動脈運輸通道(6 )，和連接定向泵送裝置(5)和這至少兩個出口(4)的一個小靜脈運輸通道(7)。在第二方面，本專利技術涉及一種建立本專利技術的循環系統(I)的方法，包括以下步驟:a.將內皮細胞種到循環系統(I)中，并且b.孵育至少直至毛細管(14)已經在毛細管生長區段(2)中形成和/或直至一個內皮細胞層已經在這些運輸通道中形成和/或直至一個內皮細胞層已經覆蓋了泵送裝置(5)的所有內表面。在第三方面，本專利技術涉及通過本專利技術的方法可生產的一種循環系統(I)。在第四方面，本專利技術涉及根據本專利技術的或根據本專利技術可生產的循環系統(I)用于監測一種或多種測試化合物的效果和/或用于確定療效、副作用、生物安全性、代謝產物、作用方式或器官再生的用途。專利技術詳細說明在以下詳細描述本專利技術前，應當理解的是本專利技術不局限于在此描述的具體方法、實驗方案以及試劑，因為這些可以改變。還應當理解的是，在此使用的術語僅是出于描述具體實施方案的目的，并且不是旨在限制本專利技術的范圍，該范圍將僅由所附權利要求書來限制。除非另外定義，否則在此使用的所有技術性和科學性的術語具有與本領域普通技術人員所普遍理解的相同含義。優選地，在此使用的術語如在“生物技術術語的多種語言詞匯表:(IUPAC 推薦)(A multilingual glossary of biotechnological terms:(IUPACRecommendations) )” Leuenberger (洛伊恩貝格爾)，H.G.W, Nagel (納格爾)，B.以及 Klbl(卡布)，H.編輯.(1995), Helvetica Chimica Acta 出版社，CH_4010Basel(巴塞爾)，瑞士)中所描述的，和如在由Axel (艾克塞爾)Kleemann (克林曼)&Jurgen (尤爾根)Engel 本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】2010.08.06 EP 10008244.5;2010.08.06 US 61/371,3681.一種循環系統(1)，該循環系統是自含式的并且包括: a.至少一個毛細管生長區段(2)，該毛細管生長區段包括至少兩個微型入口(3)和兩個微型出口(4)， b.一個定向泵送裝置(5)，以及 c.連接該定向泵送裝置(5)和這至少兩個入口( 3 )的一個小動脈運輸通道(6 )，和連接該定向泵送裝置(5)和這至少兩個出口(4)的一個小靜脈運輸通道(7)。2.如權利要求1所述的循環系統(I)，其中該循環系統(I)包括至少兩個毛細管生長區段⑵。3.如權利要求1或2中任一項所述的循環系統(I)，其中一個毛細管生長區段(2)是至少部分可氣體滲透的。4.如權利要求1至3中任一項所述的循環系統(I)，其中該毛細管生長區段(2)包括一種半固態、生物相容性的基質(8)和/或半固態、生物相容性的中空纖維(9)或由其組成。5.如權利要求4所述的循環系統(1)，其中該生物相容性的基質(8)包括多個微型通道、結構和/或網絡，它們允許通過內皮細胞來形成毛細管(14)。6.如權利要求1至5中任一項所述的循環系統(1)，其中該毛細管生長區段(2)的一個區段是沒有微型入口(3)和出口(4)的。7.如權利要求1至6中任一項所述的循環系統(1)，其中該毛細管生長區段(2)進一步包括一種毛細管外流體和/或廢物收集器(10)。8.如權利要求 1至7中任一項所述的循環系統(I)，其中通過一個細胞截留膜或通過多個細胞排除通道(11)使該毛細管外流體和/或廢物收集器(10)與該生物相容性的基質(8)和/或生物相容性的中空纖維(9)分開。9.如權利要求8所述的循環系統(1)，其中至少一個傳感器(12)被安排在該毛細管外流體和/或廢物收集器(10)中。10.根據權利要求1至9中任一項所述的循環系統(I)，進一步包括在該毛細管生長區段(2)中形成的多個毛細管(14)和/或類器官(15)。11.根據權利要求1至10中任一項所述的循環系統(1)，其中兩個或更多個不同的組織和/或類器官(15)被維持在一個自含式系統內，這些組織和/或類器官是通過相同的循環流體來灌注的。12.根據權利要求1至11中任一項所述的循環系統(1)，其中提供了在該...

【專利技術屬性】
技術研發人員：U·馬克思，G·林德勒，R·霍爾蘭德，S·霍夫曼，R·勞斯特爾，
申請(專利權)人：柏林工業大學，
類型：
國別省市：