本發明專利技術涉及一種用于美容填充的微球組織工程支架及其制備方法，屬于組織工程支架材料領域。所述方法的工藝步驟如下：（1）制備聚氨酯微球：將異氰酸酯單體和低聚物二元醇加入反應容器中，于70~90℃反應1.5~3.5h后加入親水擴鏈劑、粘度調節劑和催化劑，升溫至45~55℃反應3~4h；將反應液在高速攪拌下加入成鹽劑溶液中剪切乳化1~3.5h，用去離子水清洗微球后真空冷凍干燥；（2）制備聚氨酯微球支架：將聚氨酯微球分散于NaCl溶液中形成均一的乳濁液，將乳濁液注入模具內，于-50~-20℃冷凍干燥；（3）支架表面礦化處理：在緩速攪拌下將聚氨酯微球支架固定于含尿素酶的鈣磷過飽和溶液中礦化處理2~24h，然后用去離子水沖洗支架12~24h并冷凍干燥。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于組織工程支架材料領域，特別涉及。
技術介紹
近年來，微球材料較多地用于美容注射用填充材料，由于手術時無需切口，操作簡單，患者痛苦小，符合現代人要求微創整形的需求，所以微球材料一經應用就廣受患者歡迎。但微球材料的流動性較大，不能按照術前期望的那樣局限在需要的位置，而且可能與機體間出現相互包裹，形成肉芽組織；在術后出現并發癥時，要取出假體非常困難，因而其應用受到了限制。目前用于美容整形的微球材料包括硅膠微球、瓊脂葡聚糖微球、聚乙烯醇多孔微球等，但這些材料存在短期或長期的炎癥反應，如局部的低度炎癥反應(術后2周)、傷口修復反應(術后4周)及慢性異物反應(術后8個月)，且流動性較大，固定的效果還有待提高，因此迫切需要對微球材料的性能進行改進。聚氨酯材料自1937年問世以來，由于其具有優良的抗凝血性能，低毒性，在臨床應用中具有良好的生物相容性，無畸變作用，無過敏反應，因而在醫學上的應用日益廣泛。目前聚氨酯材料在醫學方面應用較多的為聚氨酯彈性體，主要用于制備醫療及保健產品，彈性較好的聚氨酯微孔泡沫體在美容整形方面應用廣泛，如聚氨酯人工皮膚、聚氨酯假體、頜面修復材料等；而目前國內外關于聚氨酯微球在生物學方面的研究則主要集中于吸附分離、藥物載體以及酶和細胞的固定化等方向。
技術實現思路
本專利技術的目的在于克服現有技術的不足，提供，所述方法制備的支架生物相容性良好，固定效果提高，且工藝操作簡單。本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架制備方法，工藝步驟依次如下:( I)聚氨酯微球的制備①預聚反應以異氰酸酯單體和低聚物二元醇為原料，按異氰酸酯單體中的異氰酸酯基團與低聚物二元醇中的羥基的摩爾比為1.3^2.2:1計量異氰酸酯單體和低聚物二元醇，將異氰酸酯單體和低聚物二元醇加入反應容器中，在攪拌下于常壓、70°C 90°C進行反應，反應時間為1.5h 3.5h ；②擴鏈反應在攪拌下將親水擴鏈劑加入步驟①形成的反應液中，并將其溫度降至室溫，然后加入粘度調節劑和催化劑，當攪拌均勻后，升溫至45°C 55°C，保持前述攪拌速度在該溫度和常壓下反應3h 4 h，所述親水擴鏈劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體中異氰酸酯基團摩爾量的0.Γο.3倍，所述粘度調節劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體摩爾量的0.5飛倍，所述催化劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體質量的0.01% 1% ；③中和乳化反應將步驟②形成的反應液的溫度降至室溫，然后在高速攪拌下將步驟②形成的反應液加入溫度為室溫的成鹽劑溶液中，并保持前述攪拌速度進行剪切乳化以得到微球乳液，剪切乳化的時間為lh 3.5h，繼后將所述微球乳液離心分離，并用去離子水清洗離心分離所得微球去除殘余的粘度調節劑與小粒徑微球后真空冷凍干燥，即得聚氨酯微球； 所述攪拌速度為1500rpnT3000rpm，所述成鹽劑溶液的濃度為0.35、.8mol/L，所述成鹽劑溶液中成鹽劑的摩爾量至少與步驟②所述親水擴鏈劑的摩爾量相等；(2)聚氨酯微球支架的制備將步驟(I)制備的聚氨酯微球分散于濃度為0.lmol/L^0.5mol/L的NaCl水溶液中，形成均一的乳濁液，NaCl水溶液的量為每毫克聚氨酯微球ImL飛mL，將所述乳濁液注入模具內，于_50°C '20°C冷凍干燥即形成聚氨酯微球支架；(3)聚氨酯微球支架表面的礦化處理按ImL鈣磷過飽和水溶液加入0.1單位尿素酶的比例配制含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液，將所述含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液加入容器中并將其溫度控制在37°C，然后在緩速攪拌下將步驟(2)制備的聚氨酯微球支架固定于含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液中并維持溶液的溫度在37°C進行礦化處理，礦化處理時間為2tT24h，礦化處理時間屆滿后，取出經礦化處理的聚氨酯微球支架，用去離子水沖洗12tT24h并冷凍干燥；所述鈣磷過飽和水溶液中，尿素的濃度為0.lmol/L，磷酸氫二鈉的濃度為5mmol/L,氯化I丐的濃度為12.5mmol/L,pH值控制在5 6，所述攪拌速度為50rpnTl00rpm,所述含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液的量以能保持其液面高于聚氨酯微球支架表面為限。上述方法中，聚氨酯微球支架的形狀根據美容需要設計，所述模具則根據所設計的支架形狀制作。上述方法中，礦化處理時間根據美容部位對聚氨酯微球支架礦化層厚度的要求選擇，所需礦化層越厚，礦化處理時間越長。上述方法中，擴鏈反應時還可加入小分子擴鏈劑，所述小分子擴鏈劑的加入量為不大于異氰酸酯單體中異氰酸酯基團摩爾量的1/4。上述方法中，小分子擴鏈劑為乙二醇，I, 4- 丁二醇，一縮二乙二醇，甲基丙二醇中的一種。上述方法中，所述低聚物二元醇為聚酯型二元醇或聚醚型二元醇。上述方法中，聚酯型二元醇為己二酸系聚酯二醇、脂肪族聚酯二元醇、聚己內酯二醇、聚碳酸酯二醇中的一種，聚醚型二元醇為聚氧化丙烯二醇、聚四氫呋喃醚二醇、乙二胺聚醚二元醇中的一種。上述方法中，異氰酸酯單體為甲苯二異氰酸酯、二苯基甲烷二異氰酸酯、異氟爾酮二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯縮聚衍生物中的一種。上述方法中，所述粘度調節劑為丙酮或乙酸乙酯。上述方法中，所述親水擴鏈劑為2，2-二羥甲基丙酸，二羥基半酯、三乙醇胺、二乙醇胺中的一種；所述催化劑為叔胺類催化劑或有機金屬催化劑；所述叔胺類催化劑為三亞乙基二胺、雙(二甲胺基乙基)醚、環乙基甲基叔胺、二甲基乙醇胺、三乙胺中的一種；所述有機金屬催化劑為辛酸亞錫、二醋酸二丁基錫、二月桂酸二丁基錫、鈦酸四丁酯中的一種。上述方法中，成鹽劑溶液為三乙胺水溶液、鹽酸水溶液、醋酸水溶液、氨水、環氧丙烷水溶液中的一種。本專利技術具有以下有益效果:1、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架，其表面經過了礦化處理，沉積了礦化羥基磷灰石涂層，提高了該材料的生物活性和細胞親和性。2、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架，其表面沉積的礦化羥基磷灰石涂層能有效防止微球的逸散，在植入體內后可將微球支架限制在特定位置，從而達到良好的固定效果，避免肉芽組織的形成及嚴重的炎癥反應。3、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架，支架的形狀、大小以及礦化層的厚度等可根據不同的應用需求進行設計，適用范圍廣。4、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架，其制備原料的來源廣泛，并且可通過調節對其中作為基體的聚氨酯的原料成分和/或比例以及選擇不同的羥基供體成分，達到調節支架材料降解性能的目的。5、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架，其力學性能可通過調節支架材料中聚醚和/或聚酯的軟段與異氰酸酯成分硬段的比例來進行改變，從而使其力學性能適應不同組織的填充需要。6、本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架具有較大的比表面積，并具有緩釋功能，可以通過釋放不同的藥物直接對炎癥、潰瘍等進行個性化治療。7、本專利技術所述方法中的中和乳化步驟`采用自乳化技術方案，因而極大降低了微球的生物毒性，所制備的聚氨酯微球毒性極低甚至無毒性。8、本專利技術所述方法的生產工藝簡單，原材料來源廣泛，易于實現工業化生產。附圖說明圖1是本專利技術所述用于美容填充的微球組織工程支架表面礦化處理的原理圖；圖2是本專利技術所述方法制備的一種用于美容填充的微球組織工程支架的宏觀照片;圖3是本專利技術所述方法制備的用于美容填充的微球本文檔來自技高網...
【技術保護點】
一種用于美容填充的微球組織工程支架制備方法，其特征在于工藝步驟依次如下：（1）聚氨酯微球的制備①預聚反應以異氰酸酯單體和低聚物二元醇為原料，按異氰酸酯單體中的異氰酸酯基團與低聚物二元醇中的羥基的摩爾比為1.3~2.2:1計量異氰酸酯單體和低聚物二元醇，將異氰酸酯單體和低聚物二元醇加入反應容器中，在攪拌下于常壓、70℃~90℃進行反應，反應時間為1.5h~3.5h；②擴鏈反應在攪拌下將親水擴鏈劑加入步驟①形成的反應液中，并將其溫度降至室溫，然后加入粘度調節劑和催化劑，當攪拌均勻后，升溫至45℃~55℃，保持前述攪拌速度在該溫度和常壓下反應3h~4?h，所述親水擴鏈劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體中異氰酸酯基團摩爾量的0.1~0.3倍，所述粘度調節劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體摩爾量的0.5~5倍，所述催化劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體質量的0.01%?~1%；③中和乳化反應將步驟②形成的反應液的溫度降至室溫，然后在高速攪拌下將步驟②形成的反應液加入溫度為室溫的成鹽劑溶液中，并保持前述攪拌速度進行剪切乳化以得到微球乳液，剪切乳化的時間為1h~3.5h，繼后將所述微球乳液離心分離，并用去離子水清洗離心分離所得微球去除殘余的粘度調節劑與小粒徑微球后真空冷凍干燥，即得聚氨酯微球；所述攪拌速度為1500rpm~3000rpm，所述成鹽劑溶液的濃度為0.35~0.8mol/L，所述成鹽劑溶液中成鹽劑的摩爾量至少與步驟②所述親水擴鏈劑的摩爾量相等；（2）聚氨酯微球支架的制備將步驟（1）制備的聚氨酯微球分散于濃度為0.1mol/L~0.5mol/L的NaCl水溶液中，形成均一的乳濁液，NaCl水溶液的量為每毫克聚氨酯微球1mL?~5mL，將所述乳濁液注入模具內，于?50℃~?20℃冷凍干燥即形成聚氨酯微球支架；（3）聚氨酯微球支架表面的礦化處理按1mL鈣磷過飽和水溶液加入0.1單位尿素酶的比例配制含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液，將所述含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液加入容器中并將其溫度控制在37℃，然后在緩速攪拌下將步驟（2）制備的聚氨酯微球支架固定于含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液中并維持溶液的溫度在37℃進行礦化處理，礦化處理時間為2h~24h，礦化處理時間屆滿后，取出經礦化處理的聚 氨酯微球支架，用去離子水沖洗12h~24h并冷凍干燥；所述鈣磷過飽和水溶液中，尿素的濃度為0.1mol/L，磷酸氫二鈉的濃度為5mmol/L，氯化鈣的濃度為12.5mmol/L，pH值控制在5~6，所述攪拌速度為50rpm~100rpm，所述含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液的量以能保持其液面高于聚氨酯微球支架表面為限。...
【技術特征摘要】
1.一種用于美容填充的微球組織工程支架制備方法，其特征在于工藝步驟依次如下: (1)聚氨酯微球的制備 ①預聚反應 以異氰酸酯單體和低聚物二元醇為原料，按異氰酸酯單體中的異氰酸酯基團與低聚物二元醇中的羥基的摩爾比為1.3^2.2:1計量異氰酸酯單體和低聚物二元醇，將異氰酸酯單體和低聚物二元醇加入反應容器中，在攪拌下于常壓、70°C 90°C進行反應，反應時間為1.5h3.5h ； ②擴鏈反應 在攪拌下將親水擴鏈劑加入步驟①形成的反應液中，并將其溫度降至室溫，然后加入粘度調節劑和催化劑，當攪拌均勻后，升溫至45°C 55°C，保持前述攪拌速度在該溫度和常壓下反應3h 4 h, 所述親水擴鏈劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體中異氰酸酯基團摩爾量的 0.Γ0.3倍，所述粘度調節劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體摩爾量的0.5飛倍，所述催化劑的加入量為步驟①所述異氰酸酯單體質量的0.01% 1% ； ③中和乳化反應 將步驟②形成的反應液的溫度降至室溫，然后在高速攪拌下將步驟②形成的反應液加入溫度為室溫的成鹽劑溶液中，并保持前述攪拌速度進行剪切乳化以得到微球乳液，剪切乳化的時間為lh 3.5h，繼后將所述微球乳液離心分離，并用去離子水清洗離心分離所得微球去除殘余的粘度調節劑與小粒徑微球后真空冷凍干燥，即得聚氨酯微球； 所述攪拌速度為1500rpnT3000rpm，所述成鹽劑溶液的濃度為0.35、.8mol/L，所述成鹽劑溶液中成鹽劑的摩爾量至少與步驟②所述親水擴鏈劑的摩爾量相等； (2)聚氨酯微球支架的制備 將步驟(I)制備的聚氨酯微球分散于濃度為0.lmol/L^0.5mol/L的NaCl水溶液中，形成均一的乳濁液，NaCl水溶液的量為每毫克聚氨酯微球ImL飛mL，將所述乳濁液注入模具內，于-50°C '20°C冷凍干燥即形成聚氨酯微球支架； (3)聚氨酯微球支架表面的礦化處理 按ImL鈣磷過飽和水溶液加入0.1單位尿素酶的比例配制含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液，將所述含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液加入容器中并將其溫度控制在37°C，然后在緩速攪拌下將步驟(2)制備的聚氨酯微球支架固定于含尿素酶的鈣磷過飽和水溶液中并維持溶液的溫度在37°C進行礦化處理，礦化處理時間為2tT24h，礦化處理時間屆滿后，取出經礦化處理的聚氨酯微球支架，用去離子水沖...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張利，龔梅，李玉寶，解慧琪，鄒琴，王妍媖，
申請(專利權)人：四川大學，
類型：發明
國別省市：
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