一種消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法。將草酸二乙酯滴入醇鈉的醇溶液中，然后滴加2-甲基丁醛，保溫攪拌，加入堿溶液，保溫結(jié)束后，調(diào)酸，萃取，再將萃取液加入一定量的水，然后加入堿液調(diào)節(jié)pH后，滴加氯化鈣水溶液成鹽得消旋酮異亮氨酸鈣粗品，然后將消旋酮異亮氨酸鈣粗品在純化水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中精制，得到消旋酮異亮氨酸鈣精制品。該工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡單，步驟少，收率高，質(zhì)量好，采用的原料便宜，基本無污染，沒有廢氣和大量廢渣產(chǎn)生，比較適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)涉及藥物合成的
，具體涉及消旋酮異亮氨酸鈣的化學(xué)合成制備方法。消旋酮異亮氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片(開同)的主要成分之一。
技術(shù)介紹
消旋酮異亮氨酸鈣是復(fù)方α-酮酸片(開同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫(yī)藥等方面顯示出了日益廣闊的應(yīng)用前景。在食品應(yīng)用上，可作為運動營養(yǎng)飲料的成分；在功能型護(hù)膚化妝品中，能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過敏作用。在醫(yī)療應(yīng)用上，復(fù)方α-酮酸片可治療因慢性腎功能不全而造成的損害，并可作為治療尿毒癥的特效藥。腎功能衰竭患者服用復(fù)方α-酮酸片，并配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾過，保護(hù)腎單位，對輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕癥狀，延緩病情進(jìn)展；對重度慢性腎功能衰竭患者，則可以改善其營養(yǎng)不良狀況，是相應(yīng)的氨基酸的替代品。據(jù)文獻(xiàn)報道，消旋酮異亮氨酸鈣的合成主要有以下幾種方法路線I (ChemischeBerichte, 1948，81，314-316)采用格式試劑與草酸二乙酯反應(yīng)，然后將酯成鈣鹽，該方法收率較高，但反應(yīng)條件苛刻，需無水、高純度氮(氬)氣氛和低溫條件，特別是較低的低溫，在工業(yè)條件下較難控制。路線2 (參見JP54103824A和CN101514154)采用海因與丁酮反應(yīng)生成異丁基海因中間體，異丁基海因中間體再經(jīng)過水解、成鹽得到產(chǎn)品，該路線采用海因、丙酮，氯化鈣等為原料，收率也還不錯，成本較低，比較適合工業(yè)化，但應(yīng)該考慮水解時分解產(chǎn)生的氛氣和碳酸根。路線 3 (Chemische Berichte; vol.1ll; (1978) ; 3136 - 3139)也是以L-異亮氨酸為原料，用叔丁醇氯和催化劑DBU反應(yīng)，生成亞胺，再將亞胺水解成羰基后，在堿性條件下水解生成酮酸。這個路線也面臨成本比較高的問題。路線4(Journal ofthe Chemical Society, Perkin Transactions I, 2000; 3406- 3416)米用 2_ 甲基丁酸為原料結(jié)果兩步反應(yīng)生成3-甲基-2-氧代戊酸甲酯，酯可以直接成鈣鹽。這條路線的缺點也在于反應(yīng)原料比較多，不利于原子經(jīng)濟(jì)性，不能有效利用原料，成本偏高，對環(huán)境負(fù)面影響較大。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供一種新的制備消旋酮異亮氨酸鈣制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。本專利技術(shù)參考已有文獻(xiàn)(AgriculturalBiology and Chemistry, 1987,51(1) :289-290.和 Synthesis, 1991，289-291.以及 JP59164749)的相關(guān)論述及機(jī)理的描述，專利技術(shù)了一種更高收率，更低成本的制 備α-酮纈氨酸鈣的方法。本專利技術(shù)反應(yīng)機(jī)理為在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發(fā)生酯交換生成草酸二甲酯，2-甲基丁醛滴入后，在甲醇鈉的作用下自身發(fā)生羥醛縮合，然后在甲醇鈉催化作用下，又與草酸二甲酯發(fā)生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯后生成環(huán)內(nèi)酯，然后在堿水的作用下開環(huán)，生成消旋酮異亮氨酸鈉鹽，然后酸化，萃取，洗滌，調(diào)ΡΗ，成鹽，精制得消旋酮異亮氨酸鈣。本專利技術(shù)的技術(shù)方案如下—種消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，特征在于包括以下步驟a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，滴完保溫半小時；b.保溫完畢，加入2-甲基丁醛，滴完保溫半小時；c.在不高于25°C下加入堿液，加完保溫O. 5 10小時；d.保溫結(jié)束后，加入酸，調(diào)pH至1. O 4. 0，加入有機(jī)溶劑卒取；e.合并有機(jī)相，加水，加入稀堿調(diào)pH至5 7，分層，有機(jī)相再加水調(diào)pH至5 7，合并水相。水相加入稀堿調(diào)PH至8 9，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小時，降溫離心，得消旋酮異亮氨酸鈣；f.將消旋酮異亮氨酸鈣粗品溶于7 15倍重量的純化水中，再滴加(Γ0. 8倍純化水重量的有機(jī)溶劑，精制，得到消旋酮異亮氨酸鈣精制品。所述步驟a中的金屬醇鹽采用甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，異戊醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，異丙醇鉀，叔丁醇鉀，異戊醇鉀中的一種。所述步驟a中的金屬醇 鹽的醇溶液，溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇中的一種。所述步驟a中的草酸二烷基酯為草酸二乙酯或草酸二甲酯。所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸二烷基酯的摩爾比為0. 9^1. 6:1。所述步驟b中的2-甲基丁醛與步驟a中加入的草酸二烷基酯的摩爾比為1.(Tl. 6:1。所述步驟c中的堿液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。所述步驟d中的有機(jī)溶劑選自以下溶劑中的一種酯類溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丙酯；酮類溶劑甲基異丁酮，環(huán)己酮；醚類溶劑如甲基叔丁基醚，乙醚，環(huán)氧丙燒，異丙醚；齒代烴二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。所述步驟e中的稀堿選自下述中的一種三乙胺，二乙醇胺，吡啶，稀氨水，氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液。所述步驟f中的精制用純化水與消旋酮異亮氨酸鈣粗品重量的倍量為7. O倍，7. 5 倍，8. O 倍，8. 5 倍，9. O 倍，9. 5 倍，10. O 倍，11 倍，12 倍，13 倍，14 倍，15 倍。所述步驟f中的精制用有機(jī)溶劑選自以下溶劑中的一種甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，丙酮，四氫呋喃。所述步驟f中的精制用有機(jī)溶劑與純化水重量的倍量為O. O倍，O.1倍，O. 2倍，O. 25 倍，O. 30 倍，O. 40 倍，O. 45 倍，O. 50 倍，O. 60 倍，O. 65 倍，O. 70 倍，O. 80 倍。本專利技術(shù)反應(yīng)機(jī)理是在這樣的首先在甲醇鈉甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速發(fā)生酯交換生成草酸二甲酯，2-甲基丁醛滴入后，在甲醇鈉的作用下自身發(fā)生羥醛縮合，然后在甲醇鈉作用下，又與草酸二甲酯又發(fā)生酯交換，迅速脫去一份甲酸甲酯后生成環(huán)內(nèi)酯，然后在堿水的作用下開環(huán)，生成酮酸，然后酸化，萃取，洗滌，調(diào)PH，成鹽，精制得消旋酮異亮氨酸鈣。其化學(xué)反應(yīng)方程式為本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點】
一種消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：a.?在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，滴完保溫半小時；b．保溫完畢，加入2?甲基丁醛，滴完保溫半小時；c．在不高于25℃下加入堿液，加完保溫0.5~10小時；d．保溫結(jié)束后，加入酸，調(diào)pH至1.0~4.0，加入有機(jī)溶劑萃取；e.?合并有機(jī)相，加水，加入稀堿調(diào)pH至5~7，分層，有機(jī)相再加水調(diào)pH至5~7，合并水相，水相加入稀堿調(diào)pH至8~9,加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫1~3小時，降溫離心，得消旋酮異亮氨酸鈣；f．將消旋酮異亮氨酸鈣粗品溶于7~15倍重量的純化水中，再滴加0~0.8倍純化水重量的有機(jī)溶劑，精制，得到消旋酮異亮氨酸鈣精制品。

【技術(shù)特征摘要】
1.一種消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.在金屬醇鹽的醇溶液中，加入草酸二烷基酯，滴完保溫半小時； b.保溫完畢，加入2-甲基丁醛，滴完保溫半小時； c.在不高于25°C下加入堿液，加完保溫O.5^10小時； d.保溫結(jié)束后，加入酸，調(diào)pH至1.(Γ4. 0，加入有機(jī)溶劑萃取； e.合并有機(jī)相，加水，加入稀堿調(diào)pH至5 7，分層，有機(jī)相再加水調(diào)pH至5 7，合并水相，水相加入稀堿調(diào)PH至8 9，加入氯化鈣水溶液成鈣鹽，保溫f 3小時，降溫離心，得消旋酮異亮氨酸鈣； f.將消旋酮異亮氨酸鈣粗品溶于7 15倍重量的純化水中，再滴加(Γ0.8倍純化水重量的有機(jī)溶劑，精制，得到消旋酮異亮氨酸鈣精制品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的金屬醇鹽采用甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、異戊醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀、叔丁醇鉀和異戊醇鉀中的一種，金屬醇鹽醇溶液的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的草酸二烷基酯選自草酸二乙酯或草酸二甲酯中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，所述步驟a中的金屬醇鹽與草酸二烷基酯的摩爾比為0. 9^1. 6:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的消旋酮異亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的2-甲基丁醛與草...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：邢亞軍，黃希，傅小明，
申請(專利權(quán))人：紹興民生醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：