包含丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散體，主要利用脂質(zhì)材料，制備成丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物以分子形式分散于固體分散體中，應(yīng)用前加熱融熔，形成均一藥物溶液，藥物在溶液各部位含量均勻。添加適當(dāng)?shù)乃巹W(xué)可接受的輔料，制備成軟膏劑。固體分散體可以均勻分散于軟膏基質(zhì)中，在高溫60℃條件下，也不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象，始終保持整體體系的藥物含量均勻。通過(guò)皮膚滯留試驗(yàn)表明，固體分散體乳膏的藥物皮膚滯留量明顯高于普通軟膏劑，有利于提高制劑藥效，降低毒副作用。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)提供了一種包含于脂質(zhì)材料中的丙酸氯倍他索以及全反式維A酸固體分散體及其制備方法，以及含有該固體分散體和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
技術(shù)介紹
丙酸氯倍他索和維A酸均為常用的外用皮膚病治療藥物，主要用于治療銀屑病、痤瘡、皮炎、濕疹疾病，療效確切。本申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)CN 1234365C公開(kāi)了一種丙酸氯倍他索和維A酸的復(fù)方制劑，通過(guò)兩種藥物的配伍制劑組合，丙酸氯倍他索可以減輕維A酸的皮膚刺激性癥狀，而維A酸可以減輕丙酸氯倍他索引起的皮膚萎縮。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，組成復(fù)方后，兩者療效增強(qiáng)，不良反應(yīng)減輕，基于該專利，江蘇圣保羅藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)出復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏(商品名“金紐爾”)，用于治療尋常性銀屑病。該專利提供一種丙酸氯倍他索和維A酸的軟膏制劑及其制備方法，其主要油性基質(zhì)為羊毛脂和黃凡士林，但由于丙酸氯倍他索以及維A酸均不能直接溶解于羊毛脂和黃凡士林中，因此其制備過(guò)程中首先把藥物溶解于乙醇中，再進(jìn)一步與羊毛脂、黃凡士林等油性基質(zhì)混合，由于乙醇與處方中其他油脂性成份不能完全互溶，因此乳化均勻比較困難，需要長(zhǎng)時(shí)間高速剪切均質(zhì)乳勻，以保證藥物均勻分散于軟膏基質(zhì)中。此種分散方式的原理是采用高速剪切均質(zhì)乳勻方式使乙醇以小液滴的形式分散于油相基質(zhì)中，屬于相不穩(wěn)定體系，在30°C以上條件下，整個(gè)體系流動(dòng)性增加，會(huì)發(fā)生相分離現(xiàn)象(分層現(xiàn)象)，由于藥物在不同相中溶解度不同，導(dǎo)致藥物在制劑中分布不均，會(huì)導(dǎo)致同一批次的不同最小包裝單位制劑樣品含量不均、同一最小包裝單位制劑樣品中不同位置的藥物含量不均，甚至?xí)^(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的含量限度范圍(根據(jù)復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(YBH01012004)規(guī)定本品含丙酸氯倍他索C25H32CLF05)應(yīng)為標(biāo)示量的90. O 110. 0%，含維A酸(C20H2802)應(yīng)為標(biāo)示量的90. O 110.0% )，從而影響療效，并存在可能的毒副作用。因此制劑在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中均要求20°C以下條件下進(jìn)行。`本申請(qǐng)人的另一專利申請(qǐng)201210151379. 7，公開(kāi)了一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的軟膏劑的處方，該處方制備的軟膏劑通過(guò)處方優(yōu)化，處方中增加了十八醇，可以避免原有軟膏劑在高溫條件下的分層問(wèn)題。但申請(qǐng)人在后續(xù)的對(duì)比試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，該處方樣品硬度較大，應(yīng)用時(shí)不易涂布均勻，藥物的皮膚滯留量低，影響藥物療效。本申請(qǐng)人的另兩個(gè)專利申請(qǐng)201110412475. 8,201210151469. 6，分別公開(kāi)了復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的脂質(zhì)體制劑和膠束制劑，主要通過(guò)納米包載技術(shù)包裹藥物，使藥物在皮膚部位的滯留量增加，而透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量減少，從而達(dá)到提高藥物療效，降低藥物副作用的目的。但脂質(zhì)體制劑、膠束制劑均為特殊制劑，其制備工藝、質(zhì)控過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，制備成本高。為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散體，主要利用脂質(zhì)材料，制備成丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物以分子形式分散于固體分散體中，應(yīng)用前加熱融熔，形成均一藥物溶液，藥物在溶液各部位含量均勻。添加適當(dāng)?shù)乃巹W(xué)可接受的輔料，制備成軟膏劑。固體分散體可以均勻分散于軟膏基質(zhì)中，在高溫60°C條件下，也不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象，始終保持整體體系的藥物含量均勻。通過(guò)皮膚滯留試驗(yàn)表明，固體分散體乳膏的藥物皮膚滯留量明顯高于普通軟膏劑，有利于提高制劑藥效，降低毒副作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)目的提供一種復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體及其制備方法，該固體分散體制備工藝簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本專利技術(shù)的另一目的提供一種含有復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸固體分散體的藥物組合物。該藥物組合物為軟膏劑。在高溫60°C以上，整個(gè)軟膏劑呈高度流動(dòng)性的融熔狀態(tài)，仍保持均相系統(tǒng)，不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。 為了更好理解本專利技術(shù)的內(nèi)容，我們首先對(duì)一些專業(yè)術(shù)語(yǔ)解釋如下。標(biāo)示百分含量制劑中藥物的實(shí)際含量/制劑的藥物標(biāo)示含量*100%樣品含量均勻性主要反映同一批次不同最小包裝單位以及同一最小包裝單位不同位置藥物含量的差異。具體方法取10支最小包裝單位的制劑樣品，分別測(cè)定樣品含量，按標(biāo)示百分含量計(jì)算，計(jì)算不同單位制劑樣品的含量差值。取同一最小包裝單位制劑，分別取軟膏管口位置樣品、管尾位置的樣品，分別測(cè)定藥物標(biāo)示百分含量，計(jì)算不同部位樣品含量的差值。差值越小，表明樣品的含量均勻性越好。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本專利技術(shù)采用以下技術(shù)方案。本專利技術(shù)所述固體分散體采用丙酸氯倍他索與維A酸為活性成份，加入固體分散體載體材料，采用融熔法制備。其特征在于每IOOOmg含有(I)丙酸氯倍他索5mg_25mg(2)維 A 酸 5mg_25mg ；(3)固體分散體材料950mg_990mg。本專利技術(shù)所述的固體分散體載體材料為脂質(zhì)材料，選自單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟、膽固醇硬脂酸酯、氫化蓖麻油的一種或其幾種的混合物。本專利技術(shù)所述的固體分散體載體材料為單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸酯，以單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸酯的總重量為基準(zhǔn)，各載體的重量百分比為單棕櫚酸甘油酯20% -30%,白蜂蠟20-40%，膽固醇硬脂酸酯30-70%，優(yōu)選為單棕櫚酸甘油酯30%，白蜂蠟20%，膽固醇硬脂酸酯50%。本專利技術(shù)所述的固體分散體中脂質(zhì)材料與藥物的重量比例為1: 19-1 99。本專利技術(shù)所述的固體分散體含有兩種活性成份，丙酸氯倍他索與維A酸的重量比例為5 : 1-1 : 5，優(yōu)選的重量比例為2 I。本專利技術(shù)所述的固體分散體采用融熔法制備，制備步驟如下取載體材料加熱60-100°C融熔，加入維A酸、丙酸氯倍他索，攪勻至溶解，-10°C條件下迅速冷卻固化，粉碎過(guò)篩，即得固體分散體。通過(guò)本專利技術(shù)制備復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，藥物均勻分散于固體分散體中，60-100°C融熔加熱融熔后，體系呈現(xiàn)均一溶液狀態(tài)，藥物在溶液各部位的含量均勻，不同部位含量測(cè)定結(jié)果的RSD <2%。本專利技術(shù)所述的固體分散體，添加藥劑學(xué)可接受的輔料，可以制備成軟膏劑。軟膏劑中包含本專利技術(shù)所述的固體分散體、油性基質(zhì)、抗氧化劑，重量比例如下固體分散體1%_10%油性基質(zhì)88%_97%抗氧化劑 1%_2%·軟膏劑的所采用的油性基質(zhì)選自羊毛脂、黃凡士林、液體石蠟之中的一種或幾種的混合，占軟膏劑總重量比例為88% -97%。軟膏劑的所采用的抗氧化劑選自沒(méi)食子酸丙酯、2，6_ 二叔丁基對(duì)甲酚、維生素E之中的一種或幾種的混合，占軟膏劑總重量比例為1_2%。本專利技術(shù)所述的軟膏劑，其制備步驟包括1)將上述制備的固體分散體加熱至60-100°C融熔；2)取油性基質(zhì)加熱至80-120°C融熔，加入抗氧化劑至溶解完全；3)在不斷機(jī)械攪拌的條件下，將步驟I)固體分散體溶液加入至步驟2)的油溶性基質(zhì)溶液中，不斷攪拌至室溫，即得軟膏劑。本專利技術(shù)所提供的復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，其特征在于，該固體分散體加熱融熔后，形成均一的藥物溶液，該藥物溶液能與軟膏劑的油性基質(zhì)完全混合均勻，整個(gè)體系加熱融熔成液體流動(dòng)狀態(tài)下，不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。本專利技術(shù)所提供的復(fù)方丙酸氯倍他索和維A酸的固體分散體，添加藥劑學(xué)上可接受的輔料，能夠制備成軟膏劑。制備過(guò)程簡(jiǎn)單，不需要高速剪切均質(zhì)乳化裝置，采用機(jī)械攪拌方式，即可將固體分散體溶液與軟膏劑其他的油性基本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
本專利技術(shù)所述丙酸氯倍他索與維A酸的固體分散體，其特征在于，每1000mg含有：(1)丙酸氯倍他索5mg?25mg；(2)維A酸5mg?25mg；(3)固體分散體載體材料950mg?990mg。固體分散體載體材料為脂質(zhì)材料，選自單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟、膽固醇硬脂酸酯、氫化蓖麻油的一種或其幾種的混合物。

【技術(shù)特征摘要】
1.本發(fā)明所述丙酸氯倍他索與維A酸的固體分散體，其特征在于，每IOOOmg含有 (1)丙酸氯倍他索5mg-25mg；(2)維A 酸 5mg-25mg ； (3)固體分散體載體材料950mg-990mg。固體分散體載體材料為脂質(zhì)材料，選自單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟、膽固醇硬脂酸酯、氫化蓖麻油的一種或其幾種的混合物。2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于其所述的脂質(zhì)材料與藥物的重量比例為1: 19-1 99。3.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于其所述的丙酸氯倍他索與維A酸的重量比例為5:1-1: 5。4.如權(quán)利要求3所述的固體分散體，其特征在于其所述的丙酸氯倍他索與維A酸的重量比例為2 I。5.如權(quán)利要求1所述的固體分散體，其特征在于，所述的固體分散體載體材料為單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸酯。6.如權(quán)利要求5所述的固體分散體，其特征在于，以單棕櫚酸甘油酯、白蜂蠟和膽固醇硬脂酸酯的總重量為基...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：付劼，王晶，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇圣寶羅藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：